Właściwości farmakokinetyczne leku Lenalidomide Teva

Lenalidomid to substancja czynna posiadająca asymetryczny atom węgla, co sprawia, że występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek jest produkowany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, natomiast dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cₘₐₓ) osiąganym między 0,5 a 2 godzinami od momentu podania. Badania wykazały, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Ważną cechą farmakokinetyczną lenalidomidu jest brak znaczącej kumulacji produktu leczniczego przy wielokrotnym dawkowaniu.²

Spożywanie posiłków, zwłaszcza tych o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych, wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników zaobserwowano obniżenie AUC o około 20% oraz zmniejszenie Cₘₐₓ w osoczu o 50%. Mimo to, w głównych badaniach klinicznych, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Z tego względu lenalidomid może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie (¹⁴C)-lenalidomidu wykazano, że średni stopień wiązania wynosił 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek przenika do spermy ludzkiej, osiągając stężenie poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę, jednak po 3 dniach od zakończenia podawania substancji staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi dostarczyły istotnych informacji dotyczących szlaków metabolicznych leku. Wykazano, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje, że jednoczesne podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co czyni klinicznie istotne interakcje przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów mało prawdopodobnymi.⁶

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu transporterów błonowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)

Ponadto badania in vivo wskazują, że lenalidomid nie hamuje działania pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Eliminacja lenalidomidu odbywa się głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu leku wynosi 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, przy czym 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na przynajmniej częściowe aktywne wydalanie leku.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.⁹

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu

Osoby w podeszłym wieku

Mimo braku specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie zależy od wieku pacjenta (ekspozycja na lek w osoczu). Jednakże, z uwagi na zwiększone ryzyko występowania zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz regularne monitorowanie czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu była badana u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens < 50 ml/min) występuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, prowadzące do zwiększenia AUC. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz chorobą nerek w stadium końcowym, AUC było większe odpowiednio około 2,5-, 4- i 5-krotnie w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się znacząco u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem < 50 ml/min. Jednak zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, o czym świadczą podobne wartości Cₘₐₓ u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyczne obejmowały pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N = 16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) > GGN. Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że czynniki takie jak masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁴