Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne lenalidomidu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, potencjału mutagennego oraz innych aspektów bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach wykazano, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym zostały określone na poziomie powyżej 2000 mg/kg masy ciała na dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w przypadku ostrego przedawkowania. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono zarówno na gryzoniach, jak i na naczelnych. U szczurów wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach. Efekt ten był bardziej wyrażony u samic. Poziom NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

U małp wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, w tym do śmiertelności. Zaobserwowano znaczną utratę masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, a także atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego.⁴

Przy niższych dawkach, tj. 1 i 2 mg/kg masy ciała na dobę, podawanych małpom przez okres do 1 roku, obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Dawka 1 mg/kg masy ciała na dobę powodowała łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych, co w przybliżeniu odpowiadało tej samej dawce u ludzi, obliczanej poprzez porównanie wartości AUC.⁵

Toksyczność rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono na małpach i królikach. U małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę podczas ciąży, zaobserwowano istotne wady wrodzone u potomstwa. Obejmowały one:

• Wady zewnętrzne – w tym atrezja odbytu
• Wady kończyn górnych i dolnych – kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku rotacji i/lub bez części kończyny, oligo- i/lub polidaktylia
• Zmiany w narządach wewnętrznych – odbarwienie, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy, wadliwie rozwinięta przepona

Wyniki te jednoznacznie wskazują na teratogenne działanie lenalidomidu u naczelnych.⁶

W badaniach prowadzonych na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano:

• Brak płata środkowego płuc po dawkach 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek po dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę
• Zmienności w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów po dawkach 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę

Choć te efekty występowały przy dawkach toksycznych dla matki, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód.⁷

Genotoksyczność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności dla lenalidomidu, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały testy na mutacje bakterii, badania na limfocytach ludzkich, komórkach chłoniaka myszy oraz testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego. Badania in vivo koncentrowały się na ocenie tworzenia mikrojąderek w komórkach szczura. Wyniki wszystkich tych badań wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁸

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie całkowitego profilu bezpieczeństwa tego leku.⁹

Podsumowanie danych bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na względnie niską toksyczność ostrą, ale znaczące ryzyko toksyczności przewlekłej, zwłaszcza w odniesieniu do układu krwiotwórczego i narządów limfoidalnych. Co niezwykle istotne, badania na zwierzętach jednoznacznie potwierdziły teratogenne działanie lenalidomidu, co ma kluczowe znaczenie dla ograniczeń w stosowaniu tego leku u kobiet w wieku rozrodczym.

Brak działania mutagennego i genotoksycznego stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa, jednak brak badań karcynogenności pozostawia pewną lukę w ocenie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne działania niepożądane dotyczące nerek, układu krwiotwórczego oraz układu odpornościowego, które obserwowano w badaniach przedklinicznych.¹⁰