Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Glenmark 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem posiadającym asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna. Charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym u zdrowych ochotników na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w ciągu 0,5-2 godzin od momentu podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalny wzrost Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki leku. Co istotne, wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.²

Przyjmowanie lenalidomidu z pokarmem, szczególnie wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym, wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie AUC o około 20% oraz obniżenie Cmax w osoczu o 50%. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest porównywalna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Lenalidomid przenika do nasienia. Po podaniu dawki 25 mg/dobę wykryto jego obecność w spermie ludzkiej (<0,01% dawki), natomiast substancja jest niewykrywalna w spermie po 3 dniach od zakończenia terapii.⁶

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Oznacza to, że prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji metabolicznych z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 jest niskie. Dodatkowo, badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co również zmniejsza ryzyko interakcji klinicznych z substratami tych enzymów.⁷

Badania transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Badania in vivo potwierdziły brak działania hamującego lenalidomidu na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest eliminowany głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi 90% całkowitej eliminacji, podczas gdy 4% dawki wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu – 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny proces wydalania.⁹

Okres półtrwania lenalidomidu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg na dobę wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie 3-5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁰

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące pacjentów w wieku 39-85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Oznacza to, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem. Należy jednak pamiętać, że u osób starszych częściej występuje zmniejszona czynność nerek, co może wymagać dostosowania dawki. W tej grupie wskazane jest monitorowanie funkcji nerek.¹¹

Niewydolność nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. Do oceny czynności nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu dobowym oraz oszacowanie klirensu kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki badań wskazują na istotną zależność pomiędzy czynnością nerek a klinicznym klirensem lenalidomidu.¹²

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek (<50 ml/min) obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było większe:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób ze schyłkową niewydolnością nerek

Okres półtrwania lenalidomidu znacząco się wydłuża przy pogorszeniu funkcji nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem <50 ml/min.¹³

Co istotne, stopień zaburzenia czynności nerek nie wpływa na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax jest porównywalna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy ok. 30% produktu leczniczego zostaje usunięte z organizmu.¹⁴

Niewydolność wątroby

Do badań populacyjnych farmakokinetycznych włączone zostały osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N=16), definiowaną jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN (górna granica normy). Wyniki wykazały, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹⁵

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Badania populacyjne farmakokinetyczne potwierdziły, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

Oznacza to, że w przypadku tych czynników nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.¹⁶