Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lenalidomide Gedeon Richter należy zapoznać się ze szczegółowymi ostrzeżeniami i środkami ostrożności, które są kluczowe dla bezpiecznego stosowania tego leku. W przypadku terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi, niezbędne jest również zapoznanie się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych przed rozpoczęciem leczenia.¹

Ryzyko teratogenności i program zapobiegania ciąży

Lenalidomid wykazuje strukturalne podobieństwo do talidomidu, substancji o udowodnionym działaniu teratogennym, powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do obserwowanych po zastosowaniu talidomidu, dlatego można oczekiwać teratogennego działania leku u ludzi w przypadku stosowania w trakcie ciąży.²

Z uwagi na to ryzyko, wszyscy pacjenci muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentkę lub partnerkę pacjenta uznaje się za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:⁴

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji spowodowany leczeniem przeciwnowotworowym lub podczas karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁵
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁶
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁷
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁸

Poradnictwo dla pacjentów

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie następujące warunki:⁹

• Pacjentka rozumie ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka¹⁰
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu¹¹
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹²
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹³
• Pacjentka została poinformowana i rozumie potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹⁴
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia natychmiast po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁵
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁶
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane z zastosowaniem lenalidomidu¹⁷

W przypadku mężczyzn zażywających lenalidomid, dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid występuje w spermie ludzkiej w bardzo niskim stężeniu podczas leczenia i jest niewykrywalny w spermie po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. Ze względów bezpieczeństwa oraz uwzględniając populacje z wydłużonym czasem wydalania (np. przy zaburzeniach czynności nerek), wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁸

• Zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁹
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw podczas pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet po wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki²⁰
• Zrozumieć, że w przypadku zajścia partnerki w ciążę podczas jego leczenia produktem Lenalidomide Gedeon Richter lub krótko po jego zakończeniu, powinien natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego, a partnerka powinna zostać skierowana do specjalisty w zakresie teratologii²¹

Lekarz przepisujący lek kobietom mogącym zajść w ciążę musi upewnić się, że:²²

• Pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego zrozumienia tych zasad²³
• Pacjentka wyraziła zgodę na wszystkie wymienione powyżej warunki²⁴

Zasady antykoncepcji

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, a także podczas przerw w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.²⁵

Jeśli pacjentka nie stosuje skutecznej antykoncepcji, należy skierować ją do odpowiednio przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży.²⁶

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży obejmują:²⁷

• Implanty²⁸
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁹
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot³⁰
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów³¹
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy³²
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)³³

Z uwagi na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej, a w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, stosujących lenalidomid w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane.³⁴

Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁵

Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.³⁶

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. U pacjentek z neutropenią należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie antybiotyków.³⁷

Zasadniczo nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas ich umieszczania oraz utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.³⁸

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego, zgodnie z lokalną praktyką. Wymóg ten dotyczy również kobiet mogących zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³⁹

Optymalnie, test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.⁴⁰

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy pod nadzorem personelu medycznego należy wykonać podczas wizyty, na której przepisany zostaje lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczynania leczenia lenalidomidem.⁴¹

Obserwacja i zakończenie leczenia: Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek.⁴²

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy poinformować, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia w celu ich bezpiecznego usunięcia.⁴³

Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy.⁴⁴

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.⁴⁵

Materiały edukacyjne i system dystrybucji

Podmiot odpowiedzialny dostarcza pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczające porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia oraz wskazówek dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów o znanym ryzyku teratogennym oraz o ścisłych zasadach zapobiegania ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, wypełnić kartę pacjenta i/lub równoważne narzędzie, zgodne z krajowym systemem kart pacjenta.⁴⁶

W porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi wdrożono krajowy system kontrolowanej dystrybucji, obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i/lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i/lub wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne monitorowanie stosowania produktu poza wskazaniami. Idealnie, wystawienie recepty i wydanie leku powinno nastąpić tego samego dnia. Kobietom mogącym zajść w ciążę lek powinien zostać wydany w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia.⁴⁷

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom na maksymalnie 12 tygodni leczenia.⁴⁸

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego lenalidomidem z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. zaprzestanie palenia, kontrola nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).⁴⁹

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Obserwowano mniejsze ryzyko tego powikłania przy leczeniu skojarzonym lenalidomidem z melfalanem i prednizonem.⁵⁰

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem w monoterapii ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest mniejsze niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej.⁵¹

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest zwiększone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Ryzyko to jest mniejsze przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych terapią skojarzoną.⁵²

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają ścisłej obserwacji. Należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub wcześniejsze epizody choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy. Dlatego czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.⁵³

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka u danego pacjenta.⁵⁴

W przypadku wystąpienia epizodu choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie i wdrożyć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w zakresie leczenia przeciwzakrzepowego i opanowaniu objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia lenalidomidem.⁵⁵

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na chorobę podstawową układu krążenia i układu oddechowego.⁵⁶

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę lenalidomidu to neutropenia i trombocytopenia. Aby kontrolować cytopenie, należy wykonywać pełne badania morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby krwinek białych z rozmazem, liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu:⁵⁷

• Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie raz w miesiącu⁵⁸

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza schemat kontroli powinien być następujący:

• Co 2 tygodnie w 3 i 4 cyklu
• Następnie na początku każdego kolejnego cyklu⁵⁹

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym schemat kontroli powinien być następujący:

• Co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1 (28 dni)
• Co 2 tygodnie od 2 do 4 cyklu
• Następnie na początku każdego kolejnego cyklu⁶⁰

W zależności od wyników badań może być konieczne przerwanie podawania leku i/lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego).⁶¹

W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu pacjenta. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁶²

Lekarz i pacjent powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków mogących powodować krwawienie.⁶³

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.⁶⁴