Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, zawierająca oba enancjomery w stosunku około 56% (S-) do 44% (R+). Lenalidomid wykazuje dobrą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, najlepiej jednak rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Badania przeprowadzone zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów wykazały, że wartości Cₘₐₓ oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Wielokrotne podawanie leku nie prowadzi do znaczącej kumulacji substancji w organizmie.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu jest spożycie pokarmu. Równoczesne przyjmowanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych u zdrowych ochotników powoduje obniżenie wchłaniania leku, co skutkuje zmniejszeniem AUC o około 20% oraz Cₘₐₓ o 50%. W głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych lenalidomid podawano jednak bez uwzględniania przyjmowania posiłków, dlatego też lek można stosować zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie (¹⁴C)-lenalidomidu wykazano, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Istotne jest, że lenalidomid przenika do nasienia, jednak jego stężenie w spermie jest bardzo niskie (<0,01% dawki) po zastosowaniu 25 mg/dobę. Po 3 dniach od zakończenia podawania substancji u zdrowego mężczyzny lek staje się niewykrywalny w spermie.⁶

Metabolizm i eliminacja

Lenalidomid charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem. Badania in vitro metabolizmu u ludzi wykazały, że nie jest on metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co wskazuje, że podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować istotnych interakcji metabolicznych. Ponadto, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co czyni mało prawdopodobnym wystąpienie istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów.⁷

Lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów wielolekowych MRP1, MRP2 oraz MRP3, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Badania in vitro wskazują również, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie z moczem. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi 90%, podczas gdy z kałem wydalane jest zaledwie 4% lenalidomidu. Co istotne, aż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem, a produkty metabolizmu – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio jedynie 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział procesów aktywnego wydalania. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników (zakres dawek 5-25 mg/dobę) i mieści się w przedziale od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁰

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wiek

Mimo że nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, przeprowadzone badania populacyjne obejmowały osoby w wieku od 39 do 85 lat. Analiza tych danych wykazała, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Należy jednak zachować ostrożność przy doborze dawki u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek w tej grupie. Wskazane jest kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek związanymi ze schorzeniami nienowotworowymi. Do oceny czynności nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz oszacowanie klirensu kreatyniny na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że pogorszenie czynności nerek (<50 ml/min) skutkuje proporcjonalnym zmniejszeniem całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC.¹²

Wartość AUC zwiększała się około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami oraz 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z wartościami <50 ml/min.¹³

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cₘₐₓ jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte około 30% leku z organizmu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Do badań populacyjnych farmakokinetyki włączono pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁶