Działania niepożądane lenalidomidu – charakterystyka kliniczna

Lenalidomid (Lenalidomide Gedeon Richter) może powodować szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Profil bezpieczeństwa lenalidomidu został dobrze scharakteryzowany w licznych badaniach klinicznych dla różnych wskazań, a znajomość potencjalnych działań niepożądanych jest niezbędna dla właściwego monitorowania pacjentów podczas terapii.¹

Charakterystyka ogólna profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu różni się w zależności od wskazania klinicznego i schematu terapeutycznego. Szczególną uwagę należy zwrócić na działania niepożądane występujące w terapii szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków. Część działań niepożądanych występuje z bardzo dużą częstością (≥1/10) i wymaga regularnego monitorowania pacjenta oraz odpowiedniej modyfikacji leczenia.²

Ciężkie działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych obserwowanych w trakcie terapii lenalidomidem należą:³

• Zapalenie płuc (10,6% w badaniu IFM 2005-02)
• Zakażenie płuc (9,4% w badaniu CALGB 100104)
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna
• Trombocytopenia 3. lub 4. stopnia
• Niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%)

W zależności od wskazania oraz stosowanego schematu leczenia, ciężkie działania niepożądane mogą występować z różną częstością. W leczeniu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów nienadających się do przeszczepu, otrzymujących lenalidomid z deksametazonem, obserwowano częściej zapalenie płuc (9,8%) i niewydolność nerek (6,3%).⁴

Hematologiczne działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego należą do najczęściej obserwowanych podczas terapii lenalidomidem. Obejmują one przede wszystkim:⁵

• Neutropenię (występującą u 42,2-83,3% pacjentów, w zależności od wskazania)
• Trombocytopenię (21,5-72,3%)
• Niedokrwistość (anemię) (28,7-70,7%)
• Leukopenię (22,8-38,8%)
• Limfopenię
• Gorączkę neutropeniczną
• Pancytopenię

Szczególnie wysoką częstość występowania neutropenii obserwowano u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym (60,8% w badaniu IFM 2005-02 i 79,0% w badaniu CALGB 100104) oraz u pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (83,3%).⁶

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Lenalidomid często wywołuje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, wśród których dominują:⁷

• Biegunka (30,8-54,5%)
• Zaparcia (17,4-56,1%)
• Nudności (19,6%)
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5%)
• Zmniejszone łaknienie (23,1-23,7%)

Biegunka występowała szczególnie często u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (38,5-45,5%) oraz u pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych skojarzeniem lenalidomidu z rytuksymabem (30,8%).⁸

Działania niepożądane zakaźne

Pacjenci leczeni lenalidomidem są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji. Najczęściej obserwowane zakażenia to:⁹

• Zapalenie płuc (10,6%)
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8%)
• Zakażenia neutropeniczne
• Zapalenie oskrzeli (47,4%)
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%)
• Zapalenie zatok
• Zakażenia układu moczowego

Ciężkie zakażenia obejmują posocznicę, bakteriemię, zapalenie płuc oraz półpasiec. Ryzyko infekcji jest szczególnie wysokie u pacjentów z neutropenią, która stanowi jeden z najczęstszych hematologicznych działań niepożądanych lenalidomidu.¹⁰

Zaburzenia neurologiczne

Lenalidomid może powodować szereg działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, w tym:¹¹

• Parestezje (bardzo często)
• Neuropatię obwodową (często)

Szczególnie wysoka częstość neuropatii obwodowej (71,8%) była obserwowana u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem.¹²

Zaburzenia naczyniowe i powikłania zakrzepowo-zatorowe

Stosowanie lenalidomidu wiąże się z podwyższonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym:¹³

• Zakrzepica żył głębokich
• Zatorowość płucna (2,7-3,6%)

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych jest szczególnie istotne u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, gdzie lenalidomid jest często stosowany w skojarzeniu z deksametazonem, oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁴

Działania niepożądane ze strony skóry

Lenalidomid często powoduje reakcje skórne, w tym:¹⁵

• Wysypkę (16,2-31,7%)
• Świąd (25,4%)
• Alergiczne zapalenie skóry

Wysypka występowała u 21,2% pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u 16,2% pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i u 18,1% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi.¹⁶

Objawy ogólne

Częstymi objawami ogólnymi związanymi z terapią lenalidomidem są:¹⁷

• Zmęczenie (18,1-73,7%)
• Gorączka (16,8-27,0%)
• Astenia (22,0-29,7%)
• Skurcze mięśni (16,7-33,4%)
• Obrzęk obwodowy (25,0%)

Zmęczenie występuje szczególnie często u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (73,7%), a także u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem i deksametazonem (43,9%).¹⁸

Szczegółowe informacje o działaniach niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia systematyczne zestawienie działań niepożądanych obserwowanych podczas terapii lenalidomidem, z uwzględnieniem częstości występowania i nasilenia objawów.

Specjalne uwagi dotyczące bezpieczeństwa

W badaniu MCL-002 (chłoniak z komórek płaszcza) zaobserwowano zwiększoną liczbę wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni), szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza – 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 2/28 (7%) w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%).¹⁹

W trakcie 1. cyklu leczenia przerwano terapię u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u 7/11 (64%) pacjentów były zdarzenia niepożądane.²⁰

Podsumowanie ryzyka działań niepożądanych

Lenalidomid (Lenalidomide Gedeon Richter) jest skutecznym lekiem w leczeniu szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków, jednak wymaga ścisłego monitorowania ze względu na szeroki profil działań niepożądanych. Najczęstsze i najpoważniejsze działania niepożądane obejmują cytopenie (neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość), zakażenia (zwłaszcza zapalenie płuc i zakażenia górnych dróg oddechowych), powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.²¹

Ze względu na częste występowanie ciężkich działań niepożądanych, szczególnie hematologicznych i zakaźnych, pacjenci leczeni lenalidomidem wymagają regularnego monitorowania parametrów morfologii krwi oraz stanu klinicznego. Modyfikacja dawkowania, łącznie z czasowym przerwaniem leczenia, może być konieczna w przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.²²