Właściwości farmakodynamiczne leku Lenalidomide Eugia

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki o działaniu immunosupresyjnym” i sklasyfikowany jest pod kodem ATC: L04AX04. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, uwzględniający mechanizmy działania oraz dane z badań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Lenalidomid charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania molekularnego. Wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który stanowi komponent kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera białko DDB1 (deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, będące czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co w konsekwencji wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny oraz działanie immunomodulacyjne.²

Działanie przeciwnowotworowe lenalidomidu przejawia się poprzez szereg mechanizmów:

• Hamowanie proliferacji i indukcja apoptozy określonych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:
  • Nowotworowych komórek plazmatycznych w szpiczaku mnogim
  • Komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Zwiększanie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększanie liczby komórek NK, T i NKT

Istotne jest także działanie synergistyczne lenalidomidu w połączeniu z innymi lekami. Skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem prowadzi do zwiększenia cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) wobec komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.³

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, lenalidomid wykazuje wybiórczą aktywność wobec nieprawidłowego klonu komórek, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q.⁴

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne, istotne z klinicznego punktu widzenia, właściwości:

• Działanie antyangiogenne – hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń
• Właściwości proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (w tym TNF-α i IL-6) przez monocyty

Te wielokierunkowe efekty farmakodynamiczne przyczyniają się do kompleksowego działania terapeutycznego lenalidomidu w różnych wskazaniach klinicznych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna i profil bezpieczeństwa lenalidomidu zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne wskazania hematoonkologiczne. Przeprowadzone badania obejmowały:

• Sześć badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb z udziałem pacjentów z iNHL (indolentnym chłoniakiem nieziarniczym)

Ta szeroka baza dowodów naukowych potwierdza skuteczność kliniczną lenalidomidu w różnorodnych populacjach pacjentów z chorobami hematologicznymi.⁶

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniach dotyczących stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT). Bezpieczeństwo i skuteczność takiego postępowania oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.⁷

Badanie CALGB 100104

Do badania CALGB 100104 kwalifikowano pacjentów w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim (MM) wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w okresie 90-100 dni po ASCT.⁸

Schemat dawkowania w badaniu CALGB 100104 obejmował:

• Dawkę podtrzymującą wynoszącą 10 mg lenalidomidu raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli
• Możliwość zwiększenia dawki do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach (w przypadku niewystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę)
• Kontynuację leczenia aż do wystąpienia progresji choroby

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia w tym badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS – progression free survival) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Należy zaznaczyć, że badanie nie zostało zaprojektowane dla oceny przeżywalności ogółem jako pierwszorzędowego punktu końcowego.⁹

W badaniu CALGB 100104 zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 pacjentów do grupy placebo. Istotne jest, że charakterystyka demograficzna oraz parametry kliniczne choroby były odpowiednio zrównoważone pomiędzy grupami, co zapewniło wiarygodność uzyskanych wyników.¹⁰