Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomide Eugia

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Poniższy tekst zawiera szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć przy stosowaniu lenalidomidu. Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi lekami.¹

Ostrzeżenie dotyczące działania teratogennego

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do tych obserwowanych po talidomidzie. W związku z tym istnieje wysokie ryzyko wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi podczas ciąży.²

Program zapobiegania ciąży

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Program ten obejmuje szereg wymogów dla pacjentek w wieku rozrodczym oraz dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁴

Poradnictwo dla pacjentek

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

• Pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej raz na 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu⁵

Warunki dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu podczas leczenia oraz staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn. Mimo to, jako środek ostrożności, wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• Zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje lenalidomid lub krótko po zakończeniu leczenia, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się w teratologii⁶

Metody antykoncepcji

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.⁷

Jako odpowiednie metody zapobiegania ciąży zaleca się:

• Implant antykoncepcyjny
• Wewnątrzmaciczny system terapeutyczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)⁸

Nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej, a w mniejszym stopniu u pacjentek ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza przyjmujących lenalidomid w monoterapii. Jest to spowodowane zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli pacjentka stosuje taki środek, powinna przejść na jedną z metod wymienionych powyżej.⁹

Należy pamiętać, że:

• Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych¹⁰
• Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych¹¹
• Implanty i systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy – w takich przypadkach należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią¹²
• Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią¹³

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę należy wykonać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/mL zgodnie z poniższym schematem. Wymóg ten dotyczy również kobiet mogących zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.¹⁴

Przed rozpoczęciem leczenia:

• Test ciążowy należy przeprowadzić pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której zapisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek
• Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem
• W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia
• Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania¹⁵

Podczas leczenia i po jego zakończeniu:

• Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany co najmniej 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza¹⁶

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów o następujących zasadach:

• Nigdy nie należy przekazywać leku innej osobie
• Niewykorzystane kapsułki należy zwrócić do apteki po zakończeniu leczenia w celu bezpiecznego ich usunięcia
• Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia
• Osoby należące do personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki¹⁷

Materiały edukacyjne i ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku

Podmiot odpowiedzialny dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i wskazówek dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz przepisujący lek musi poinformować pacjenta o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży.¹⁸

W ramach krajowego systemu kontrolowanej dystrybucji:

• Wystawienie recepty oraz wydanie leku powinno mieć miejsce tego samego dnia
• Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym
• Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach
• Wszystkim pozostałym pacjentom można przepisać lek maksymalnie na 12 tygodni leczenia¹⁹

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni zostać poddani dokładnej obserwacji, a także należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).²⁰

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Ryzyko to jest mniejsze przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz przy monoterapii lenalidomidem w szpiczaku mnogim, zespołach mielodysplastycznych i chłoniaku z komórek płaszcza.²¹

Również ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, a niższe przy skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz przy monoterapii.²²

W związku z powyższym:

• Należy dokładnie obserwować pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy
• Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia)
• Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu czynników wpływających na erytropoezę lub innych leków mogących zwiększać ryzyko zakrzepicy, takich jak hormonalna terapia zastępcza
• Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dL należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę²³

Pacjenci i lekarze powinni zwracać uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.²⁴

Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu objawów, można rozważyć ponowne leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce, przy jednoczesnej kontynuacji terapii przeciwzakrzepowej.²⁵

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.²⁶

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące:

• Liczbę krwinek białych z rozmazem
• Liczbę płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny i hematokryt

Oznaczenia te należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, a następnie zgodnie z następującym harmonogramem:

• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie co miesiąc

W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać:

• Co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu
• Następnie na początku każdego cyklu

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać:

• Co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
• Co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
• Następnie na początku każdego cyklu²⁷

W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.²⁸

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków mogących wywoływać krwawienie.²⁹

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.³⁰

Szczególne ryzyka w zależności od wskazania i rodzaju terapii

Poniżej przedstawiono specyficzne ryzyka związane z neutropenią i trombocytopenią w różnych wskazaniach i rodzajach terapii:

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

Pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem:

• Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo (odpowiednio 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02)
• Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością (0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02)
• Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością (odpowiednio 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02)³¹

Pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu:

• Neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie RVd niż w grupie Rd (2,7% vs 5,9%)
• Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością (0,0% vs 0,4%)
• Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupie RVd niż w grupie Rd (17,2% vs 9,4%)³²

Pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu:

• Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z niższą częstością neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach] w porównaniu do 15% w grupie leczonej melfalanem/prednizonem/talidomidem)
• Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością (0,6% w grupach Rd i Rd18 w porównaniu do 0,7% w grupie melfalanu/prednizonu/talidomidu)
• Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej (8,1% vs 11,1%)³³

Pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu:

• Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem (MPR+R oraz MPR+p) wiąże się z wyższą częstością neutropenii 4. stopnia (34,1% vs 7,8% w grupie MPp+p)
• Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% vs 0,0%)
• Wyższa częstość występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% vs 13,7%)³⁴

Szpiczak mnogi po co najmniej jednym schemacie leczenia

Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów, u których stosowano już inne schematy leczenia:

• Wiąże się z większą częstością neutropenii 4. stopnia (5,1% vs 0,6% w grupie placebo z deksametazonem)
• Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% vs 0,0%)
• Większa częstość trombocytopenii 3. i 4. stopnia (9,9% i 1,4% vs 2,3% i 0,0%)³⁵

Zespoły mielodysplastyczne

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.³⁶

Chłoniak z komórek płaszcza

Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.³⁷

Chłoniak grudkowy

Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z:

• Częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab
• Częstszym występowaniem gorączki neutropenicznej
• Częstszym występowaniem trombocytopenii 3. lub 4. stopnia³⁸

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy u pacjentów przyjmujących lenalidomid. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.³⁹

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej w związku ze stosowaniem lenalidomidu w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, ani przy długotrwałym stosowaniu lenalidomidu w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.⁴⁰

Natomiast skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość ta była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie.⁴¹

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS) i reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zgonów. Ryzyko TLS i TFR dotyczy szczególnie pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.⁴²

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza:

• Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR
• Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym MIPI w chwili rozpoznania lub z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare”
• Reakcja typu TFR może naśladować progresję choroby
• U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia objawy kontrolowano podając kortykosteroidy, NLPZ i/lub opioidowe leki przeciwbólowe
• Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta⁴³

W przypadku chłoniaka grudkowego:

• Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR
• Reakcja typu TFR może naśladować progresję choroby
• U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia objawy kontrolowano podając kortykosteroidy, NLPZ i/lub opioidowe leki przeciwbólowe
• Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta
• Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TLS
• Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS, a także należy wykonywać cotygodniowe badania biochemiczne w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi⁴⁴

Rozmiar guza (chłoniak z komórek płaszcza)

Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. W badaniu MCL-002 zaobserwowano:

• Większą liczbę wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni) u pacjentów z dużym rozmiarem guza: 16/81 (20%) w grupie lenalidomidu vs 2/28 (7%) w grupie kontrolnej
• W ciągu 52 tygodni: 32/81 (40%) vs 6/28 (21%)
• Częstsze przerywanie leczenia w 1. cyklu u pacjentów z dużym rozmiarem guza: 11/81 (14%) vs 1/28 (4%)
• Główną przyczyną przerwania były zdarzenia niepożądane (64%)⁴⁵

Pacjenci z dużym rozmiarem guza (przynajmniej jedna zmiana o średnicy ≥ 5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥ 3 cm) powinni być zatem bardzo dokładnie kontrolowani pod kątem występowania zdarzeń niepożądanych, w tym objawów reakcji typu „tumour flare”.⁴⁶

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym:

• Obrzęk naczynioruchowy
• Reakcje anafilaktyczne
• Ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)⁴⁷

Lekarze powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia po takich reakcjach.⁴⁸

W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej, w zależności od stopnia ciężkości, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁴⁹

Drugie pierwotne nowotwory

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid/deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów (SPM):

• 3,98 na 100 osobolat w grupie lenalidomidu vs 1,38 na 100 osobolat w grupach kontrolnych
• Nieinwazyjne SPM to głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry
• Inwazyjne SPM to głównie guzy lite⁵⁰

W badaniach dotyczących nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu obserwowano:

• 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 vs 0,36 na 100 osobolat)
• 2,12-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) z melfalanem i prednizonem (1,57 vs 0,74 na 100 osobolat)⁵¹

U pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy w porównaniu do pacjentów otrzymujących talidomid z melfalanem i prednizonem:

• Częstość hematologicznych SPM nie była zwiększona (0,16 vs 0,79 na 100 osobolat)
• Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych (1,58 vs 1,19 na 100 osobolat)⁵²

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem obserwowano:

• Częstość hematologicznych SPM: 0,00-0,16 na 100 osobolat
• Częstość SPM w postaci guzów litych: 0,21-1,04 na 100 osobolat⁵³

Zwiększone ryzyko SPM obserwuje się również po przeszczepie komórek macierzystych. W badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM po ASCT częstość występowania:

• Nowotworów hematologicznych (głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B): 1,31 na 100 osobolat w grupie lenalidomidu vs 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo
• SPM w postaci guzów litych: 1,36 na 100 osobolat w grupie lenalidomidu vs 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo⁵⁴

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów zarówno przed, jak i w trakcie leczenia, używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych dotyczących wystąpienia drugich pierwotnych nowotworów oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami.⁵⁵

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Pacjenci z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, u których występuje delecja 5q, obciążeni są ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). Zmienne wpływające na to ryzyko to:

Kariotyp:

• Pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni są najwyższym szacowanym ryzykiem progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%)
• Pacjenci z izolowaną delecją 5q: ryzyko 13,8%
• Pacjenci z delecją 5q i jedną dodatkową nieprawidłowością cytogenetyczną: ryzyko 17,3%⁵⁶

W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁵⁷

Status genu TP53:

• U 20 do 25% pacjentów z MDS niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, związana z większym ryzykiem progresji do AML
• W analizie badania MDS-004 ryzyko progresji w ciągu 2 lat do AML wynosiło 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 i 3,6% u pacjentów negatywnych w tym teście (p = 0,0038)⁵⁸

Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.⁵⁹

Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym, w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym:

• Nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą placebo/rytuksymab
• Hematologiczne SPM w postaci AML wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w obu grupach
• Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab
• Mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 miesiąca (zakres: 0,6-50,9 miesiąca)⁶⁰

Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego oraz raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM.⁶¹

Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści, jak i ryzyko związane z SPM.⁶²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem), takie jak:

• Ostra niewydolność wątroby
• Toksyczne zapalenie wątroby
• Cytolityczne zapalenie wątroby
• Cholestatyczne zapalenie wątroby
• Mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby⁶³

Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak czynnikami ryzyka mogą być przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa.⁶⁴

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były zazwyczaj bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką.⁶⁵

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności.⁶⁶

Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby.⁶⁷

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wyższą częstość występowania zakażeń obserwowano w grupach otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu z grupami kontrolnymi, szczególnie:

• U pacjentów z NDMM niekwalifikujących się do przeszczepu
• U pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem⁶⁸

Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie kontrolowani.⁶⁹

Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli na wczesne podjęcie leczenia i złagodzenie choroby.⁷⁰

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki:

• Reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca (prowadząca w niektórych przypadkach do rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca)
• Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), prowadząca w niektórych przypadkach do ostrej niewydolności wątroby⁷¹

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁷²

Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.⁷³

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa

W przypadku stosowania lenalidomidu opisywano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), w tym przypadki śmiertelne. PML zgłaszano od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Przypadki te opisywano zwykle u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali deksametazon lub byli wcześniej poddawani chemioterapii immunosupresyjnej.⁷⁴

Lekarz powinien monitorować pacjenta w regularnych odstępach czasu i brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, zaburzeniami poznawczymi lub zaburzeniami zachowania. Pacjentów należy pouczyć o konieczności poinformowania swojego partnera/partnerki lub opiekuna o stosowanym leczeniu, gdyż mogą oni zauważać objawy, których pacjent nie jest świadom.⁷⁵

Diagnostyka w kierunku PML opiera się na:

• Badaniu neurologicznym
• Badaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego
• Badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku JCV

Ujemny wynik badania PCR w kierunku JCV nie wyklucza obecności PML. W przypadku niemożności ustalenia innego rozpoznania należy przeprowadzić dodatkową obserwację i diagnostykę.⁷⁶

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać dalsze podawanie lenalidomidu do wykluczenia PML. Jeśli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, lenalidomid należy na stałe odstawić.⁷⁷

Tolerancja leczenia u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Wyższą częstość nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) obserwowano u pacjentów:

• W wieku > 75 lat
• Ze szpiczakiem III stopnia (wg międzynarodowego systemu stopniowania)
• Ze sprawnością w skali ECOG ≤ 2
• Z klirensem kreatyniny < 60 mL/min⁷⁸

Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wymienionych czynników ryzyka.⁷⁹

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.⁸⁰

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Lenalidomide Eugia zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁸¹

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁸²