Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Eugia 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna z względnymi stężeniami enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszącymi odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników na czczo, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Posiłki o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokaloryczne mogą wpływać na biodostępność leku u zdrowych ochotników, prowadząc do obniżenia AUC o około 20% i zmniejszenia Cmax w osoczu o 50%. Należy jednak zaznaczyć, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W konsekwencji, lek może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.³

Na podstawie badań farmakokinetycznych populacyjnych stwierdzono, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna we wszystkich grupach pacjentów, zarówno u osób ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi, jak i z chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie – badania in vitro z użyciem (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania wynosił 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid przenika do spermy ludzkiej w niewielkim stężeniu (<0,01% dawki) po podaniu dawki 25 mg/dobę, jednak jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁵

Metabolizm i eliminacja

Lenalidomid wykazuje ograniczony metabolizm. Wyniki badań in vitro wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450, co sugeruje niskie ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami hamującymi cytochrom P450. Badania in vitro potwierdzają również, że lenalidomid nie hamuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje potencjalne interakcje z substratami tych enzymów.⁶

Istotne dla bezpieczeństwa stosowania jest fakt, że badania in vitro wykazały, iż lenalidomid nie jest substratem dla wielu ważnych transporterów leków, w tym białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁷

Co więcej, badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie hamuje pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2, co dodatkowo zmniejsza ryzyko interakcji transporterowych.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w eliminacji całkowitej wynosi aż 90%, natomiast 4% leku wydalane jest z kałem. Większość lenalidomidu (82% dawki) wydalana jest w niezmienionej postaci z moczem, co potwierdza ograniczony metabolizm leku. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział aktywnego wydalania leku.⁹

U zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę, okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny (zakres: 3-5 godzin), co jest porównywalne z wartościami obserwowanymi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁰

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wiek

Mimo braku specyficznych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne obejmujące osoby w wieku 39-85 lat wykazały, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, co może wpływać na farmakokinetykę leku. Z tego powodu zaleca się ostrożne dobieranie dawki oraz monitorowanie czynności nerek u tych pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi wykazały istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu. Wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki badań wskazują na proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu wraz z pogarszającą się czynnością nerek (<50 mL/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.¹²

U pacjentów z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce:

• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – zwiększenie AUC około 2,5-krotne
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – zwiększenie AUC około 4-krotne
• U osób z chorobą nerek w fazie końcowej – zwiększenie AUC około 5-krotne w porównaniu do grupy pacjentów z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek

Okres półtrwania lenalidomidu ulega istotnemu wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek (<50 mL/min). Warto zaznaczyć, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, a wartość Cmax jest podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Badania wykazały, że około 30% lenalidomidu zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy. Z uwagi na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu, zalecane jest dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgodnie z wytycznymi przedstawionymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 x GGN lub AST >GGN) nie wpływają na klirens lenalidomidu, czyli ekspozycję leku w osoczu. Brak jest danych odnośnie farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały brak istotnego klinicznie wpływu następujących czynników na klirens leku u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne lenalidomidu pozostają stabilne niezależnie od tych czynników, co upraszcza dawkowanie leku w różnych grupach pacjentów.¹⁶