Działania niepożądane lenalidomidu – charakterystyka problemu

Lenalidomid jest lekiem immunomodulującym stosowanym w leczeniu różnych nowotworów hematologicznych, w tym szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków. Jak każdy lek o silnym działaniu terapeutycznym, wiąże się on z ryzykiem wystąpienia szeregu działań niepożądanych, które wymagają dokładnego monitorowania podczas terapii. Zrozumienie profilu bezpieczeństwa lenalidomidu jest kluczowe dla optymalizacji leczenia i minimalizacji ryzyka dla pacjenta.¹

Profil bezpieczeństwa – charakterystyka ogólna

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu różni się w zależności od wskazania terapeutycznego, schematu dawkowania oraz indywidualnych cech pacjenta. Działania niepożądane obserwowano w różnych badaniach klinicznych, a ich częstość i nasilenie różnią się w zależności od schematów leczenia i linii terapii. Dane pochodzą z kompleksowych badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z różnymi wskazaniami hematologicznymi.²

Szpiczak mnogi – działania niepożądane w leczeniu podtrzymującym

W leczeniu podtrzymującym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT), obserwowano szereg istotnych działań niepożądanych. W badaniach CALGB 100104 i IFM 2005-02 odnotowano różnice w częstości występowania działań niepożądanych między lenalidomidem a placebo.³

Do ciężkich działań niepożądanych obserwowanych częściej (≥ 5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały:

• Zapalenie płuc (10,6% – złożony termin) w badaniu IFM 2005-02
• Zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB 100104⁴

W badaniu IFM 2005-02 najczęstsze działania niepożądane związane z lenalidomidem obejmowały:

• Neutropenię (60,8%)
• Zapalenie oskrzeli (47,4%)
• Biegunkę (38,9%)
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%)
• Skurcze mięśni (33,4%)
• Leukopenię (31,7%)
• Astenię (29,7%)
• Kaszel (27,3%)
• Trombocytopenię (23,5%)
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5%)
• Gorączkę (20,5%)⁵

W badaniu CALGB 100104 odnotowano następujące działania niepożądane z wyższą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid:

• Neutropenię (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego])
• Trombocytopenię (72,3% [61,6%])
• Biegunkę (54,5% [46,4%])
• Wysypkę (31,7% [25,0%])
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%])
• Zmęczenie (22,8% [17,9%])
• Leukopenię (22,8% [18,8%])
• Niedokrwistość (21,0% [13,8%])⁶

Szpiczak mnogi – działania niepożądane w schematach skojarzonych

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat RVd), obserwowano następujące ciężkie działania niepożądane w badaniu SWOG S0777 (≥ 5%):

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%)
• Zakażenie płuc (5,7%)
• Odwodnienie (5,0%)⁷

W schemacie RVd częściej niż w schemacie Rd obserwowano:

• Zmęczenie (73,7%)
• Neuropatię obwodową (71,8%)
• Trombocytopenię (57,6%)
• Zaparcie (56,1%)
• Hipokalcemię (50,0%)⁸

W schemacie Rd (lenalidomid z małymi dawkami deksametazonu) u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu, ciężkie działania niepożądane występujące częściej (≥ 5%) niż w schemacie MPT (melfalan, prednizon, talidomid) to:

• Zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (w tym ostra) (6,3%)⁹

Inne działania niepożądane występujące częściej w grupach Rd lub Rd18 niż w grupie MPT to: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), zaburzenia snu (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz skurcze mięśni (20,5%).¹⁰

Szpiczak mnogi – pacjenci wcześniej leczeni

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia, najcięższe działania niepożądane obserwowane częściej w grupie lenalidomid/deksametazon w porównaniu do placebo/deksametazon to:

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 4. stopnia¹¹

Działania niepożądane występujące częściej w grupie lenalidomid/deksametazon w porównaniu do placebo/deksametazon w badaniach MM-009 oraz MM-010 to: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%).¹²

Zespoły mielodysplastyczne – profil działań niepożądanych

W przypadku leczenia pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, profil bezpieczeństwa lenalidomidu opiera się na danych od 286 pacjentów z badań fazy II i III. Ciężkie działania niepożądane obejmowały:

• Żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną
• Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia¹³

Najczęściej obserwowane działania niepożądane w badaniu fazy III to: neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%).¹⁴

Chłoniak z komórek płaszcza – profil działań niepożądanych

W badaniu fazy II MCL-002 u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ciężkie działania niepożądane występujące częściej (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid to:

• Neutropenia (3,6%)
• Zatorowość płucna (3,6%)
• Biegunka (3,6%)¹⁵

Najczęściej obserwowane działania niepożądane w tym badaniu to: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%).¹⁶

Należy zauważyć, że w badaniu MCL-002 odnotowano znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni), szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza – 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie lenalidomidu w porównaniu do 2/28 (7%) w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wyniosły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%).¹⁷

Chłoniak grudkowy – profil działań niepożądanych

W badaniu NHL-007 u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym, ciężkie działania niepożądane występujące częściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie otrzymującej lenalidomid z rytuksymabem w porównaniu do grupy placebo z rytuksymabem to:

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)
• Zatorowość płucna (2,7%)
• Zapalenie płuc (2,7%)¹⁸

Działania niepożądane występujące częściej w grupie lenalidomid/rytuksymab niż w grupie placebo/rytuksymab (z różnicą co najmniej 2%) to: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%).¹⁹

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane sklasyfikowane według częstości występowania i układów narządowych, zgodnie z danymi z badań klinicznych. Działania niepożądane zostały przedstawione według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).²⁰

Szczególne ostrzeżenia i monitorowanie podczas terapii

Monitorowanie hematologiczne

Ze względu na wysoką częstość występowania zaburzeń hematologicznych, szczególnie neutropenii i trombocytopenii, należy regularnie monitorować morfologię krwi. W przypadku wystąpienia neutropenii należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu granulocytów. W przypadku trombocytopenii może być konieczne dostosowanie dawki lub przerwanie terapii.²¹

Zakrzepica i zatorowość

Należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, która stanowi jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych lenalidomidu. Konieczne jest stosowanie odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, oraz ścisłe monitorowanie pod kątem objawów zakrzepicy.²²

Ryzyko nowotworów wtórnych

U pacjentów otrzymujących lenalidomid obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów wtórnych. Należy uwzględnić to ryzyko przy podejmowaniu decyzji o długotrwałym leczeniu podtrzymującym lenalidomidem, szczególnie u młodszych pacjentów.²³

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i dużym rozmiarem guza odnotowano zwiększone ryzyko wczesnych zgonów. Konieczne jest ścisłe monitorowanie w tej grupie oraz rozważenie modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia w przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych.²⁴

Pacjenci z niewydolnością nerek wymagają dostosowania dawki lenalidomidu oraz ścisłego monitorowania funkcji nerek, ze względu na ryzyko pogorszenia funkcji nerek podczas terapii.²⁵