Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Eugia 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu obejmują szerokie spektrum badań, które pozwalają na kompleksową ocenę bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z zakresu toksyczności ostrej i przewlekłej, toksyczności rozwojowej, potencjału mutagennego oraz innych istotnych parametrów przedklinicznych.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej lenalidomidu wykazano, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg na dobę. Poziom ten jest wielokrotnie wyższy niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na relatywnie szeroki margines bezpieczeństwa w kontekście ostrego przedawkowania. ^{2000 mg/kg na dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność przewlekła u szczurów

W badaniach długoterminowych prowadzonych na szczurach, po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 75, 150 i 300 mg/kg na dobę przez okres maksymalnie 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych dla wszystkich trzech stosowanych dawek. Efekt ten był bardziej wyraźny u samic. Poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg na dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC.³

Toksyczność przewlekła u małp

W badaniach na małpach wielokrotne podawanie doustne wysokich dawek lenalidomidu (4 i 6 mg/kg na dobę) przez okres do 20 tygodni prowadziło do:

• Śmiertelności osobników
• Znacznej toksyczności objawiającej się wyraźną utratą masy ciała
• Zmniejszenia liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotoków wielonarządowych
• Zapalenia przewodu pokarmowego
• Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

⁴

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg na dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku zaobserwowano odwracalne zmiany:

• Zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie obniżenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Przy dawce 1 mg/kg na dobę, odpowiadającej w przybliżeniu ekspozycji u ludzi (ocenionej przez porównanie wartości AUC), obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych.⁵

Toksyczność rozwojowa u małp

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg na dobę, stwierdzono, że lek powoduje liczne zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa, w tym:

• Atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji lub/i bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

⁶

U pojedynczych płodów zaobserwowano także różnorodne efekty dotyczące narządów wewnętrznych:

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

⁷

Toksyczność rozwojowa u królików

Badania toksyczności rozwojowej zostały również przeprowadzone u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg na dobę. Wyniki tych badań wykazały następujące zmiany:

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany przy dawkach 10 i 20 mg/kg na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane przy dawce 20 mg/kg na dobę
• Zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów – przy dawkach 10 i 20 mg/kg na dobę

Należy podkreślić, że chociaż te efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one być przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód.⁸

Genotoksyczność i potencjał karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu w różnych systemach testowych:

1. Testy in vitro:
   • Badanie mutacji bakterii
   • Testy na limfocytach ludzkich
   • Testy na komórkach chłoniaka myszy
   • Badanie transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
2. Testy in vivo:
   • Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki tych badań wskazują na brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności z lenalidomidem, które pozwoliłyby ocenić długoterminowy potencjał rakotwórczy związku.¹⁰

Implikacje dla bezpieczeństwa klinicznego

Dane przedkliniczne dla lenalidomidu wskazują na potencjalne ryzyko, szczególnie w zakresie toksyczności hematologicznej, nerkowej oraz rozwojowej. Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące teratogenności leku wykazane u małp i królików, które wskazują na konieczność zachowania szczególnych środków ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w wieku rozrodczym oraz bezwzględny zakaz stosowania w ciąży. Profil bezpieczeństwa hematologicznego lenalidomidu ustalony w badaniach przedklinicznych także znajduje odzwierciedlenie w monitorowaniu morfologii krwi w praktyce klinicznej podczas leczenia tym preparatem.¹¹