Właściwości farmakokinetyczne leku Lackepila

Poniższy materiał przedstawia szczegółowe informacje na temat właściwości farmakokinetycznych lakozamidu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Lackepila dostępnym w postaci tabletek powlekanych w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg. Opracowanie przeznaczone jest dla wykwalifikowanego personelu medycznego.¹

Wchłanianie lakozamidu

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność substancji czynnej zawartej w tabletkach powlekanych Lackepila osiąga wartość zbliżoną do 100%. Po przyjęciu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w okresie od 0,5 do 4 godzin od momentu podania. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu lakozamid ulega dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,6 l/kg. Charakterystyczną cechą lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – poniżej 15%, co może mieć istotne znaczenie podczas oceny potencjalnych interakcji z innymi lekami.³

Metabolizm lakozamidu

Metabolizm lakozamidu nie został dotychczas w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane wskazują na kilka istotnych szlaków przemian. Około 95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie niezmienionej substancji czynnej oraz jej metabolitów.⁴

Główne metabolity i szlaki metaboliczne

Wśród związków wydalanych z moczem dominuje niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30%). Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowi około 20% związków wykrywanych w moczu, choć w osoczu jest obecna jedynie w niewielkich ilościach (0-2%) i tylko u niektórych pacjentów. W moczu wykrywane są również inne metabolity, ale w znacznie mniejszych ilościach (0,5-2%).⁵

Badania in vitro wskazują, że powstawanie metabolitu O-desmetylowego może być katalizowane przez enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Należy jednak zaznaczyć, że badania in vivo nie potwierdziły dominującego udziału żadnego z tych izoenzymów. Porównanie farmakokinetyki lakozamidu u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na substancję czynną. Dodatkowo, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały znaczących klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁶

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu. Co istotne, dla tego metabolitu nie zidentyfikowano dotychczas działania farmakologicznego.⁷

Eliminacja lakozamidu

Lakozamid jest wydalany z organizmu przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioizotopem lakozamidu wykazały, że około 95% podanej dawki radioaktywności wykrywane jest w moczu, natomiast tylko niewielka ilość (poniżej 0,5%) w kale.⁸

Parametry eliminacji i kumulacji

Okres półtrwania niezmienionego lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka substancji czynnej jest proporcjonalna do dawki i stabilna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy standardowym schemacie dawkowania dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach stosowania. Stężenie lakozamidu w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁹

Warto podkreślić, że stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest zbliżone do stężenia osiąganego w stanie stacjonarnym po zastosowaniu doustnej dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Przeprowadzone badania kliniczne wskazują, że płeć pacjenta nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenie lakozamidu w osoczu.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Wartość AUC (pola pod krzywą stężenia) dla lakozamidu zwiększa się o około:

• 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, wartość Cmax (maksymalnego stężenia) pozostaje niezmieniona.¹²

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza w procesie hemodializy. Po 4-godzinnej sesji hemodializy wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu u pacjentów poddawanych hemodializie zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu zabiegu.¹³

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializie, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w okresie 24 godzin obserwacji. Mimo że metabolit O-desmetylowy nie wykazuje znanej aktywności farmakologicznej, nie określono dotychczas, czy zwiększona ekspozycja na ten metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zwiększone stężenie lakozamidu w osoczu. Wartość AUC wzrasta o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Analiza wykazała, że spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁵

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano następujące różnice w farmakokinetyce lakozamidu w porównaniu do młodszych osób:

• Wartości AUC były wyższe u starszych mężczyzn i kobiet o odpowiednio około 30% i 50% w porównaniu do młodych mężczyzn
• Po znormalizowaniu względem masy ciała różnica wynosiła odpowiednio 26% i 23%
• Obserwowano większą zmienność ekspozycji w grupie osób starszych
• Klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony

¹⁷

Ogólnie uważa się, że modyfikacja dawkowania u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna, o ile nie występują u nich zaburzenia czynności nerek wymagające dostosowania dawki.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne lakozamidu – zestawienie