Właściwości farmakodynamiczne
Lackepila 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Lackepila – charakterystyka ogólna

Lakozamid, substancja czynna leku Lackepila, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Z chemicznego punktu widzenia lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym, posiadającym specyficzne właściwości przeciwdrgawkowe.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został jeszcze w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły cennych informacji o jego działaniu na poziomie komórkowym. Lakozamid wykazuje wybiórcze nasilanie powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co w konsekwencji prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów. Ten mechanizm różni się od działania wielu innych leków przeciwpadaczkowych, co może wyjaśniać skuteczność lakozamidu również w przypadkach opornych na konwencjonalne leczenie.²

Efekty przeciwdrgawkowe w badaniach przedklinicznych

W modelach zwierzęcych lakozamid wykazał szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Udokumentowano jego skuteczność w różnorodnych modelach napadów – zarówno w przypadku napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Istotną obserwacją przedkliniczną jest również fakt, że lakozamid opóźnia rozwój procesu rozniecania (ang. kindling), co sugeruje jego potencjalne działanie antyepileptogenne.³

Szczególnie interesujące są wyniki badań dotyczących interakcji farmakodynamicznych lakozamidu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Eksperymenty niekliniczne wykazały, że lakozamid w połączeniu z takimi lekami jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna wykazuje synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe. Oznacza to, że zastosowanie lakozamidu w terapii skojarzonej może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne w porównaniu z monoterapią tymi lekami.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia lakozamidem

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu klinicznym o wysokiej jakości metodologicznej. Przeprowadzono porównawcze badanie z karbamazepiną CR, mające na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Do badania kwalifikowano pacjentów, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione.⁵

W ramach randomizacji pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi na leczenie i mieściło się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, przy czym faktyczna długość terapii zależała od odpowiedzi klinicznej.⁶

Głównym punktem końcowym badania była częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych. Przy wykorzystaniu estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera oceniono, że po 6 miesiącach terapii 89,8% pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR było wolnych od napadów. Skorygowana różnica bezwzględna między metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8), co potwierdza nie mniejszą skuteczność lakozamidu.⁷

Dłuższa, 12-miesięczna ocena również wykazała porównywalną skuteczność obu leków. Odsetek pacjentów wolnych od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniósł 77,8% w grupie leczonej lakozamidem oraz 82,7% w grupie otrzymującej karbamazepinę CR.⁸

Monoterapia u pacjentów w podeszłym wieku

Szczególną uwagę poświęcono analizie skuteczności lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku. W grupie pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej (62 osoby leczone lakozamidem oraz 57 osób otrzymujących karbamazepinę CR) częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych. Co istotne, była również zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej, co potwierdza skuteczność lakozamidu w tej grupie wiekowej.⁹

Analiza stosowanych dawek wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku najczęściej stosowano dawkę podtrzymującą lakozamidu wynoszącą 200 mg/dobę (u 55 pacjentów, co stanowi 88,7% tej grupy wiekowej). Dawkę 400 mg/dobę zastosowano u 6 pacjentów (9,7%), a tylko w jednym przypadku (1,6%) konieczne było zwiększenie dawki powyżej 400 mg/dobę. Potwierdza to dobry profil tolerancji lakozamidu u osób starszych, u których zwykle wystarczające są niższe dawki leku.¹⁰

Zmiana leczenia na monoterapię lakozamidem

W praktyce klinicznej często zachodzi potrzeba zmiany dotychczasowego leczenia przeciwpadaczkowego na monoterapię nowym lekiem. Skuteczność i bezpieczeństwo takiej strategii w przypadku lakozamidu oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej.¹¹

W badaniu wzięło udział 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono w ramach randomizacji do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).¹²

Proces przejścia na monoterapię lakozamidem obejmował stopniowe zwiększanie dawki lakozamidu przy jednoczesnym odstawianiu dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych. W grupie 284 pacjentów otrzymujących dawkę 400 mg/dobę monoterapię kontynuowano przez cały okres obserwacji (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów. W grupie 99 pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg/dobę, monoterapię kontynuowało 70,7% pacjentów. Wyniki te wskazują na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję monoterapii lakozamidem po konwersji z innych leków przeciwpadaczkowych.¹³

Lakozamid jako terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu w leczeniu uzupełniającym (add-on) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów z wieloletnią historią napadów częściowych (średnio 23 lata), u których standardowe leczenie nie zapewniało wystarczającej kontroli napadów.¹⁴

Głównym celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jako uzupełnienie dotychczasowej terapii składającej się z 1-3 leków przeciwpadaczkowych u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi.¹⁵

Wyniki badań wykazały wyraźną, zależną od dawki skuteczność lakozamidu. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów (tzw. odpowiedź na leczenie) wynosił:¹⁶

W badaniach oceniano również skuteczność lakozamidu w dawce 600 mg/dobę, która okazała się porównywalna do dawki 400 mg/dobę. Jednakże pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.¹⁷

Dożylna dawka nasycająca

W praktyce klinicznej niekiedy zachodzi potrzeba szybkiego osiągnięcia terapeutycznego stężenia leku we krwi. Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym.¹⁸

Badanie oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Taka strategia była stosowana jako terapia wspomagająca u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi. Wyniki potwierdziły możliwość bezpiecznego stosowania dawki nasycającej w sytuacjach wymagających szybkiego uzyskania efektu terapeutycznego.¹⁹