Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Klipal (300 mg + 25 mg)

Badania niekliniczne produktu leczniczego Klipal, zawierającego 300 mg paracetamolu i 25 mg kodeiny fosforanu półwodnego, wykazały, że efekty toksyczne obserwowano jedynie przy ekspozycji znacząco przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi. Wyniki te można zatem uznać za nieistotne klinicznie.¹

Dane przedkliniczne dotyczące paracetamolu

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano, że podanie wysokich dawek paracetamolu wiąże się z toksycznym działaniem na wątrobę i nerki.²

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że paracetamol może wpływać na płodność poprzez:³

• zanik jąder
• zmniejszenie masy jąder
• redukcję liczby i ruchliwości plemników
• zwiększenie liczby nieprawidłowości główki plemników u szczurów z wysokim wskaźnikiem mutacji
• redukcję liczby miejsc zagnieżdżania się zarodków u samic szczurów

Należy jednak podkreślić, że znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Potencjał mutagenny

Badania mutagenności wykazały, że paracetamol:⁵

• nie wykazuje działania mutagennego w układach bakteryjnych
• wykazuje potencjalne działanie genotoksyczne w układach ssaków
• daje niejednoznaczne wyniki w badaniach genotoksyczności in vivo (zarówno wyniki ujemne, jak i sprzeczne wyniki dodatnie)

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych oceniających potencjał rakotwórczy paracetamolu zaobserwowano niejednoznaczne oznaki działania rakotwórczego u samic szczurów, przejawiające się zwiększonym występowaniem białaczki z komórek jednojądrzastych.⁶

W badaniach na myszach nie zaobserwowano rakotwórczego działania paracetamolu zarówno u samców, jak i samic, którym podawano paracetamol w stężeniu 600, 3000 lub 6000 ppm.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące kodeiny

W nieklinicznych badaniach kodeiny oceniających genotoksyczność, toksyczność po podaniu wielokrotnym oraz działanie rakotwórcze nie stwierdzono ryzyka dla ludzi przy podawaniu dawek terapeutycznych.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności kodeiny dla płodu i zarodka wykazały zróżnicowane efekty w zależności od gatunku i dawki:⁹

• Obserwowano toksyczność dla płodu i zarodka po podaniu matce toksycznych dawek kodeiny
• U szczurów i królików, którym podawano kodeinę podczas organogenezy, nie stwierdzono działania teratogennego
• U ciężarnych myszy po jednorazowym podskórnym podaniu kodeiny w dawce 100 mg/kg zaobserwowano opóźnienie kostnienia u płodu¹⁰
• U ciężarnych chomików podskórne podanie 73 do 360 mg/kg kodeiny powodowało:¹¹
  • w 6-8% przypadków wystąpienie szczeliny czaszki u potomstwa
  • przepuklinę oponowo-mózgową u 3% płodów
  • przepuklinę oponowo-mózgową u 19% potomstwa po podaniu matce doustnej dawki toksycznej

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach zaobserwowano wpływ kodeiny na płodność, który przejawiał się zwyrodnieniem jąder i zmniejszeniem stężenia testosteronu w surowicy krwi.¹²

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przedkliniczne oceniające potencjał rakotwórczy kodeiny nie wykazały działania rakotwórczego:¹³

• U samców i samic szczurów otrzymujących kodeinę w stężeniu 400, 800 lub 1600 ppm przez 2 lata
• U samców i samic myszy otrzymujących kodeinę w stężeniu 750, 1500 lub 3000 ppm przez 2 lata