Właściwości farmakodynamiczne
Ketilept 100 mg 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Ketilept

Ketilept (kwetiapina) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, a dokładniej leków przeciwpsychotycznych, pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H04). Produkt dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 25 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg, zawierających odpowiednio 25 mg, 100 mg, 200 mg lub 300 mg kwetiapiny w postaci hemifumaranu kwetiapiny.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który wraz ze swoim aktywnym metabolitem – norkwetiapiną – wykazuje złożony mechanizm działania poprzez interakcje z licznymi receptorami neurotransmiterów w ośrodkowym układzie nerwowym. Substancje te charakteryzują się powinowactwem do receptorów mózgowych serotoniny (5HT2) oraz dopaminy (D1 i D2). Ta specyficzna kombinacja antagonistycznego oddziaływania na receptory, z bardziej wybiórczym działaniem na receptory 5HT2 niż receptory D2, jest uważana za kluczową dla klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych kwetiapiny oraz jej niewielkiego potencjału wywoływania zaburzeń pozapiramidowych w porównaniu do typowych leków przeciwpsychotycznych.²

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się:

• Brakiem znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokim powinowactwem do receptorów histaminergicznych i alfa-1 adrenergicznych
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów alfa-2 adrenergicznych oraz receptorów serotoninowych 5HT1A
• Niewielkim powinowactwem do receptorów muskarynowych w przypadku kwetiapiny, przy czym norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może wyjaśniać działanie antycholinergiczne

³

Szczególną cechą norkwetiapiny jest hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET) i działanie częściowo agonistyczne w miejscach receptorów 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.⁴

Aktywność przeciwpsychotyczna w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje wyraźną aktywność przeciwpsychotyczną w różnych modelach eksperymentalnych. Jej skuteczność potwierdzono w testach warunkowanego unikania oraz zdolność do hamowania działania agonistów dopaminy, co mierzono metodami behawioralnymi i elektrofizjologicznymi. Lek powoduje także podwyższenie stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁵

W odróżnieniu od klasycznych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina w testach przedklinicznych wykazuje profil atypowy. Po długotrwałym podawaniu nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D2. W dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny. Ponadto wykazuje wybiórczą blokadę przewodnictwa w neuronach układu limbicznego przy długotrwałym podawaniu, powodując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie neuronów układu nigrostriatalnego.⁶

Ważnym aspektem profilu farmakodynamicznego kwetiapiny jest minimalne wywoływanie objawów dystonii u małp Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków, zarówno po doraźnym, jak i przewlekłym podawaniu leku.⁷

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Wyniki trzech badań z zastosowaniem placebo u pacjentów ze schizofrenią nie wykazały różnic między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Badanie z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 mg do 750 mg również nie wykazało zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności stosowania leków antycholinergicznych.⁸

Długofalowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została formalnie potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednakże, badania otwarte u pacjentów ze schizofrenią z dobrą początkową odpowiedzią na kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu wykazały, że lek skutecznie utrzymywał kliniczną poprawę podczas kontynuacji terapii, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność.⁹

Zaburzenia dwubiegunowe

Epizody maniakalne

W przypadku leczenia umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych, w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, w których oceniano dobowe dawki kwetiapiny do 800 mg, nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. W dwóch z tych badań kwetiapinę stosowano w monoterapii, a w pozostałych dwóch w terapii skojarzonej z litem lub kwasem walproinowym.¹⁰

Badania kliniczne monoterapii kwetiapiną w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazały jej większą skuteczność w porównaniu z placebo w redukcji objawów maniakalnych, zarówno w 3. jak i 12. tygodniu leczenia.¹¹

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak taka kombinacja była dobrze tolerowana przez pacjentów. Badania kliniczne wykazały efekt addycyjny w 3. tygodniu leczenia, choć kolejne badanie nie potwierdziło takiego efektu w 6. tygodniu.¹²

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia maniakalnych epizodów, mediana średnich dawek kwetiapiny podawanych w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę, przy czym około 85% respondentów stosowało dawki między 400 a 800 mg/dobę.¹³

Epizody depresyjne

W czterech badaniach klinicznych oceniających kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, podczas 8-tygodniowej terapii wykazano, że stosowanie dawek 300 mg i 600 mg było znacząco skuteczniejsze niż placebo. Skuteczność oceniano przy pomocy poprawy według skali MADRS oraz odsetka pacjentów osiągających odpowiedź zdefiniowaną jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie zaobserwowano różnicy w wielkości odpowiedzi między dawką 300 mg a 600 mg.¹⁴

W przedłużonej obserwacji tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, natomiast nie zaobserwowano takiej korzyści w przypadku objawów maniakalnych.¹⁵

Zapobieganie nawrotom

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom zaburzeń dwubiegunowych została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch badaniach nad zapobieganiem nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi zaburzeniami nastroju, wykazano że połączenie z kwetiapiną było skuteczniejsze od monoterapii stabilizatorami nastroju w wydłużaniu czasu do wystąpienia kolejnego epizodu zaburzeń nastroju. Kwetiapinę podawano dwa razy dziennie w dawce dobowej 400 mg do 800 mg w połączeniu z litem lub walproinianem.¹⁶
• W 6-tygodniowym badaniu z randomizacją oceniającym kombinację litu i kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica między grupą otrzymującą kwetiapinę z litem a grupą otrzymującą kwetiapinę z placebo w poprawie średniego wyniku w skali YMRS wyniosła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowanym jako 50% poprawa wyniku YMRS względem stanu wyjściowego) wyniosła 11% (79% w grupie kwetiapiny z litem w porównaniu z 68% w grupie kwetiapiny z placebo).¹⁷
• W długofalowym (do 2 lat) badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi zaburzeniami nastroju, kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do wystąpienia kolejnego epizodu zaburzeń nastroju u chorych z chorobą dwubiegunową typu I. Liczba pacjentów, u których wystąpiły epizody zaburzeń nastroju, wynosiła: 91 (22,5%) w grupie leczonej kwetiapiną, 208 (51,5%) w grupie otrzymującej placebo i 95 (26,1%) w grupie otrzymującej lit. U pacjentów z dobrą początkową odpowiedzią na kwetiapinę kontynuacja terapii tym lekiem wydłużała czas do nawrotu zaburzeń nastroju w stopniu porównywalnym do zmiany terapii na leczenie litem.¹⁸

Dawkowanie i farmakokinetyka kwetiapiny

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina podawana dwa razy na dobę jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, pomimo faktu, że jej farmakokinetyczny okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań metodą emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały, że receptory 5HT2 i D2 są zajęte przez kwetiapinę przez okres do 12 godzin. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek powyżej 800 mg/dobę nie zostały ocenione.¹⁹

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna w grupie otrzymującej kwetiapinę i w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny vs 8,0% dla placebo; epizody maniakalne w chorobie dwubiegunowej: 11,2% dla kwetiapiny vs 11,4% dla placebo).²⁰

Natomiast w krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo wśród pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 3,8% w grupie otrzymującej placebo. W badaniach dotyczących monoterapii ciężkich zaburzeń depresyjnych częstość ta wynosiła 5,4% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% dla placebo. W populacji pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% dla placebo.²¹

Warto zauważyć, że częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych, takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni, nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²²

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny (50-800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (z mniejszym wzrostem przy dawce 800 mg/dobę), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym wzrostem dla dawek 600 i 800 mg/dobę), w porównaniu z 3,7% w grupie placebo.²³

W 6-tygodniowym badaniu z randomizacją oceniającym stosowanie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z litem w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, wykazano zwiększenie wagi ciała (≥7%) na koniec leczenia u 8,0% pacjentów w grupie kwetiapiny z litem w porównaniu z 4,7% pacjentów w grupie kwetiapiny z placebo.²⁴

W długotrwałych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom, obejmujących fazę otwartą (4-36 tygodni) i fazę randomizacji, u pacjentów leczonych kwetiapiną zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym o 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji przyrost ten wynosił średnio 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. U pacjentów otrzymujących placebo po randomizacji, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia okresu randomizacji przyrost ten wynosił 0,89 kg w porównaniu z wartościami wyjściowymi.²⁵

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość występowania działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie leczonej kwetiapiną niż w grupie placebo.²⁶

Wpływ na parametry hematologiczne

We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii kwetiapiną u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednorazowe zmniejszenie liczby neutrofilów <1,5 × 10⁹/l obserwowano u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną, w porównaniu do 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych placebo, jak i otwartych oraz z aktywnym komparatorem), u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednorazowy epizod ze spadkiem liczby neutrofilów poniżej 1,5 × 10⁹/l stwierdzono u 0,21% pacjentów leczonych kwetiapiną.²⁷

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki obniżeniem poziomów hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian w stężeniach TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu z 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie, powiązanych ze sobą zmian w stężeniach zarówno T3 i T4, jak i TSH w tych badaniach była niewielka, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycowych nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.²⁸

Zmniejszenie stężeń całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszych redukcji w toku długoterminowego leczenia. W około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało się z wycofaniem się wpływu leku na stężenia całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania terapii.²⁹

Wpływ na soczewkę oka

W badaniu klinicznym oceniającym potencjał kataraktogenny kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg dziennie) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%) w porównaniu z grupą otrzymującą rysperydon (10%), przy ekspozycji trwającej co najmniej 21 miesięcy.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny badano w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo w leczeniu manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). U około 45% pacjentów współistniało rozpoznanie ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe badanie w leczeniu schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat) z grupą kontrolną placebo. Z udziału w obu badaniach wykluczano pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na kwetiapinę.³¹

Dawkowanie kwetiapiny rozpoczynano od 50 mg/dobę i w 2. dniu zwiększano do 100 mg/dobę. Następnie dobierano dawkę do dawki docelowej (mania 400-600 mg/dobę; schizofrenia 400-800 mg/dobę) stosując zwiększanie dawki o 100 mg/dobę, podawanej dwa do trzech razy na dobę.³²

W badaniu manii różnica średniej zmiany LS (least squares) względem wartości wyjściowej w całkowitej skali YMRS (czynny lek minus placebo) wynosiła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę, 58% dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.³³

W badaniu schizofrenii, różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej w całkowitej skali PANSS (czynny lek minus placebo) wynosiła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani mała (400 mg/dobę), ani duża (800 mg/dobę) dawka kwetiapiny nie wykazała przewagi nad placebo pod względem odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, określaną jako ≥30% zmniejszenie wyniku w całkowitej skali PANSS względem wartości wyjściowej. Zarówno w manii, jak i w schizofrenii, większe dawki kwetiapiny wiązały się z mniejszym odsetkiem odpowiedzi na leczenie.³⁴

W trzecim krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo oceniającym kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej nie wykazano skuteczności leku.³⁵

Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymywania się działania leku oraz zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.³⁶

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach pediatrycznych kwetiapiny, opisanych powyżej, zaobserwowano następujące wyniki związane z bezpieczeństwem:

• Częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu z grupą placebo wynosiła odpowiednio 12,9% vs 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs 1,1% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej i 1,1% vs 0% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej.³⁷
• Częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7% względem wagi wyjściowej w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu z placebo wynosiła 17% vs 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii i manii w chorobie dwubiegunowej oraz 13,7% vs 6,8% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej.³⁸
• Częstość występowania zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie otrzymującej kwetiapinę w porównaniu z grupą placebo wynosiła 1,4% vs 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% vs 0% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej i 1,1% vs 0% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej. W dodatkowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano 2 dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u 2 pacjentów, z których 1 w momencie zdarzenia był leczony kwetiapiną.³⁹

W 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań krótkotrwałych (n=380 pacjentów), ze zmiennym dawkowaniem kwetiapiny w zakresie 400-800 mg/dobę, uzyskano dodatkowe dane na temat bezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży obserwowano występowanie wzrostu ciśnienia krwi, a zwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy występowały częściej niż u osób dorosłych.⁴⁰

Przy ocenie zmian masy ciała w dłuższym okresie jako klinicznie istotną zmianę uznano zwiększenie indeksu masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego względem wartości wyjściowej, po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴¹