Specjalne ostrzeżenia
Ketilept 100 mg

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na różnorodność wskazań terapeutycznych leku Ketilept (kwetiapina), profil bezpieczeństwa powinien być zawsze określany indywidualnie, uwzględniając rozpoznanie i stosowaną dawkę u każdego pacjenta.¹

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia z powodu braku danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży, w porównaniu do dorosłych, występowały z większą częstością następujące działania niepożądane: zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia. Ponadto obserwowano różnice w zakresie objawów pozapiramidowych i drażliwości oraz odnotowano przypadki wzrostu ciśnienia krwi, nieobserwowane wcześniej u dorosłych.²

Należy zwrócić uwagę, że długoterminowe bezpieczeństwo terapii kwetiapiną w odniesieniu do wzrostu i dojrzewania badano tylko przez okres 26 tygodni. Długotrwały wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny nie został ustalony.³

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych wśród dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się z większą częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi i depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej.⁴

Ryzyko samobójstwa i pogorszenie kliniczne

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzeń związanych z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku lub kilkunastu tygodni leczenia, pacjenci wymagają ścisłej obserwacji do czasu jej wystąpienia. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać w początkowej fazie zdrowienia.⁵

Lekarz powinien również rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby. Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych oraz mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.⁶

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący znaczny stopień skłonności samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ należą do grupy zwiększonego ryzyka myśli samobójczych lub prób samobójczych.⁷

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu do placebo.⁸

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na wszelkie objawy pogorszenia klinicznego, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem.⁹

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z dużymi epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej, u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną, obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (odpowiednio 3,0% i 0%).¹⁰

W retrospektywnym badaniu populacyjnym dotyczącym stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko samookaleczenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat, bez wcześniejszych epizodów samookaleczenia w wywiadzie, podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹¹

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy (hiperglikemia) i lipidów we krwi, należy dokonać oceny parametrów metabolicznych u pacjenta przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie monitorować te parametry w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia wartości tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹²

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u dorosłych pacjentów z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS – Extrapyramidal Syndrome) w porównaniu z placebo.¹³

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często z towarzyszącą niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁴

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów i oznak późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Należy mieć na uwadze, że objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii.¹⁵

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności oraz innych objawów sedacyjnych. W badaniach klinicznych dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej, początek tych objawów występował zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni terapii, a ich nasilenie było przeważnie łagodne do umiarkowanego.¹⁶

Pacjenci cierpiący z powodu nasilonej senności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do czasu złagodzenia objawów. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania terapii.¹⁷

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy, które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego powodu należy zalecać pacjentom zachowanie ostrożności do czasu zapoznania się z potencjalnym wpływem leku.¹⁸

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁹

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu śródsennego (ZBS). Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób z czynnikami ryzyka ZBS, takimi jak płeć męska czy otyłość.²⁰

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych u pacjentów otrzymujących kwetiapinę lub placebo. Mimo to, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest związany z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym stosowaniem kwetiapiny. Do klinicznych objawów należą: hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia takich objawów, należy przerwać stosowanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.²²

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny raportowano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 × 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną, bez wyraźnego związku z dawką leku.<sup data-drug="Ketilept 100 mg" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych 23

Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że odnotowano przypadki zakończone zgonem. Czynnikami ryzyka neutropenii są: mała wyjściowa liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Jednakże, obserwowano także przypadki bez wcześniejszych czynników ryzyka.²⁴

Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofili wynosi <1,0 × 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów i oznak infekcji oraz regularnie kontrolować liczbę neutrofili (dopóki nie przekroczy 1,5 × 10⁹/l).<sup data-drug="Ketilept 100 mg" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofili wynosi 25

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączką należy rozważyć neutropenię, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁶

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów mogących świadczyć o agranulocytozie lub infekcji (np. gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy bezzwłocznie zbadać liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie przy braku czynników predysponujących.²⁷

Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach, a szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym.²⁸

Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym), a także u pacjentów z rozpoznaniem:²⁹

• zatrzymania moczu
• istotnego klinicznie przerostu stercza
• niedrożności lub podniedrożności jelit
• podwyższonego ciśnienia śródgałkowego
• jaskry z wąskim kątem przesączania (obecnej lub w wywiadzie)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorów enzymów wątrobowych.³⁰

Istotne jest, aby jakiekolwiek zmiany w stosowaniu leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywane były stopniowo, a w razie konieczności zastąpić go lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinian sodu).³¹

Masa ciała

U pacjentów stosujących kwetiapinę obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy regularnie monitorować tę zmianę i wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³²

Hiperglikemia

W rzadkich przypadkach podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i/lub rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych. Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.³³

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci przyjmujący leki przeciwpsychotyczne, w tym kwetiapinę, powinni być monitorowani pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub podwyższonym ryzykiem jej wystąpienia powinni być regularnie kontrolowani pod względem pogorszenia kontroli glikemii.³⁴

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano niekorzystne zmiany w profilu lipidowym: podwyższenie stężenia trójglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, a także obniżenie stężenia cholesterolu HDL. Zmiany profilu lipidowego powinny być odpowiednio leczone, jeżeli są istotne klinicznie.³⁵

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego z podawaniem kwetiapiny. Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wydłużenie odcinka QT zarówno przy zastosowaniu dawek terapeutycznych, jak i w przypadkach przedawkowania.³⁶

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu krążenia lub długim odstępem QT w wywiadzie. Zaleca się także ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami wydłużającymi odstęp QT lub innymi neuroleptykami, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, a także u pacjentów z:³⁷

• wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• zastoinową niewydolnością serca
• przerostem mięśnia sercowego
• hipokaliemią
• hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁸

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

W bardzo rzadkich przypadkach, podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARs), w tym:³⁹

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
• ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• rumień wielopostaciowy (EM)
• reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Powyższe reakcje mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Ciężkie skórne reakcje niepożądane często objawiają się jednym lub więcej następujących objawów: rozległa wysypka skórna (może powodować świąd lub być związana z krostkami), złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia lub neutrofilia.⁴⁰

Większość tych reakcji występuje w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, a niektóre reakcje DRESS mogą pojawić się w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.⁴¹

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną obserwowano ostre objawy odstawienia, takie jak:⁴²

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• nadpobudliwość

Aby uniknąć tych objawów, zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁴³

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z otępieniem obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia incydentów naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany.⁴⁴

Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych i innych grup pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.⁴⁵

Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w tej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat), śmiertelność w grupie stosującej kwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie placebo 3,2%. Przyczyny zgonów były różnorodne i zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji.⁴⁶

Osoby w wieku podeszłym z chorobą Parkinsona (PD) / parkinsonizmem

W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Związek ten nie był obserwowany po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny osobom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. ^{65 lat. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana osobom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (PD).”>47}

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (zaburzeń połykania). Lek powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁸

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny raportowano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z podwyższonym ryzykiem niedrożności jelit, szczególnie u osób otrzymujących wiele leków spowalniających perystaltykę jelit i/lub mogących nie zgłaszać objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i pilnego leczenia.⁴⁹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ZChZZ)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed i podczas terapii kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i podjąć odpowiednie działania profilaktyczne.⁵⁰

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Chociaż nie wszystkie przypadki były związane z istniejącymi czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów występowały znane czynniki powiązane z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.⁵¹

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z walproinianem lub litem w średnio nasilonych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone. Jednakże taka terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Z dostępnych danych wynika, że w trzecim tygodniu leczenia występuje efekt addycyjny.⁵²

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub leków.⁵³

Laktoza

Tabletki produktu Ketilept zawierają laktozę w następujących ilościach:⁵⁴

• Ketilept 25 mg: 4,42 mg laktozy jednowodnej
• Ketilept 100 mg: 17,05 mg laktozy jednowodnej
• Ketilept 200 mg: 34,1 mg laktozy jednowodnej
• Ketilept 300 mg: 50,94 mg laktozy jednowodnej

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁵⁵

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁶