Właściwości farmakokinetyczne
Ketilept 100 mg 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ketilept (kwetiapina)

Ketilept zawiera jako substancję czynną kwetiapiną w postaci hemifumaranu. Lek występuje w postaci tabletek powlekanych w dawkach 25 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz wpływu różnych czynników na te procesy.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Istotnym aspektem jest brak wpływu spożywanych pokarmów na biodostępność substancji czynnej, co zwiększa wygodę stosowania leku. Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – w stanie stacjonarnym osiąga poziom około 35% wartości uzyskiwanych dla samej kwetiapiny. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny w całym zakresie dopuszczonych dawek terapeutycznych.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu kwetiapina wiąże się z białkami osocza w około 83%, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza może mieć znaczenie w przypadku interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.³

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że związek macierzysty w postaci niezmienionej jest wydalany z moczem i kałem w ilości mniejszej niż 5%. Głównym izoenzymem układu cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Również norkwetiapina, będąca aktywnym metabolitem, jest tworzona i eliminowana głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4.⁴

Około 73% radioaktywności po podaniu znakowanej kwetiapiny jest wydalana w moczu, a 21% w kale, co wskazuje na istotną rolę nerki w eliminacji metabolitów tego leku.⁵

Badania wykazały, że zarówno kwetiapina, jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) działają jako słabe inhibitory izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) w warunkach in vitro. Efekt inhibicyjny obserwowano jednak wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy wyższych niż stężenia występujące w osoczu pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne w zakresie 300-800 mg na dobę. Na podstawie tych danych mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych substancji leczniczych przy udziale cytochromu P450.⁶

Badania na modelach zwierzęcych sugerowały, że kwetiapina może indukować enzymy grupy cytochromu P450. Jednakże w badaniach interakcji u pacjentów psychotycznych nie stwierdzono wzrostu aktywności enzymów cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co wskazuje na brak klinicznie istotnej indukcji enzymatycznej u ludzi.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 7 godzin dla kwetiapiny i 12 godzin dla norkwetiapiny. Wskazuje to na dłuższą obecność aktywnego metabolitu w organizmie w porównaniu do związku macierzystego. Średnia molarna frakcja wolnej kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu człowieka wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.<sup data-drug="Ketilept 100 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio 7 i 12 godzin. Średnia molarna frakcja wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w osoczu człowieka, norkwetiapiny, wynosi 8

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych różnic w kinetyce kwetiapiny i norkwetiapiny pomiędzy kobietami a mężczyznami, co oznacza, że płeć nie wpływa na farmakokinetykę leku i nie wymaga modyfikacji dawkowania.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu do dorosłych w wieku 18-65 lat. Ta zmiana farmakokinetyki może wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych ze względu na potencjalnie wyższe stężenia leku w osoczu.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m²) średni osoczowy klirens kwetiapiny jest zmniejszony o około 25%. Należy jednak zauważyć, że indywidualne wartości klirensu u tych pacjentów mogą wciąż mieścić się w zakresie obserwowanym u osób zdrowych, co wskazuje na zmienność międzyosobniczą.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że wątroba jest głównym miejscem metabolizmu kwetiapiny, zaburzenia jej funkcji mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. U pacjentów z udokumentowanym upośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens osoczowy kwetiapiny zmniejsza się o około 25%. W tej grupie pacjentów można oczekiwać zwiększonego stężenia leku w osoczu, co może wymagać modyfikacji dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla populacji pediatrycznej uzyskano w badaniu obejmującym 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 nastolatków, którzy przyjmowali kwetiapiną w dawce 400 mg dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Analiza wykazała następujące różnice w porównaniu do osób dorosłych:

• Normalizowane dawką stężenie kwetiapiny (związku macierzystego) w osoczu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) było ogólnie zbliżone do obserwowanego u dorosłych, choć wartości Cmax u dzieci plasowały się na górnej granicy zakresu odnotowanego u dorosłych.¹³
• Dla aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – zaobserwowano istotne różnice: wartości AUC i Cmax były wyższe o 62% i 49% u dzieci (10-12 lat) oraz o 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z osobami dorosłymi.¹⁴

Powyższe różnice wskazują na odmienną farmakokinetykę kwetiapiny i jej metabolitów u pacjentów pediatrycznych, ze szczególnym uwzględnieniem wyższej ekspozycji na aktywny metabolit – norkwetiapinę, co może mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny – zestawienie