Właściwości farmakokinetyczne leku Kelzy PR (dienogest 2 mg + etynyloestradiol 0,02 mg)

Kelzy PR to tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierające 2 mg dienogestu oraz 0,02 mg etynyloestradiolu. Produkt wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne dla obu składników aktywnych, które warunkują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną każdej substancji czynnej.¹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol charakteryzuje się średnią dostępnością biologiczną na poziomie około 45%, jednakże z istotną zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 20-65%. W przypadku preparatu Kelzy PR o przedłużonym uwalnianiu, po wielokrotnym podaniu dobowych dawek, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 64 pg/ml. Stężenie to jest osiągane po czasie (tmax) wynoszącym 3,8 godziny. Pole pod krzywą stężenia (AUC0-24h) dla etynyloestradiolu wynosi 706 pg×h/mL. Warto zauważyć, że w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest wyraźnie dłuższy (3,8 godziny vs 1,3 godziny). Profil farmakokinetyczny etynyloestradiolu w produkcie Kelzy PR nie jest modyfikowany przez pokarm.²

Dystrybucja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, choć jest to wiązanie niespecyficzne. Substancja ta zwiększa stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w surowicy. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,03 mg mieści się w zakresie 576-625 L.³

Metabolizm etynyloestradiolu

Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się już przed wchłonięciem do krążenia ogólnego (metabolizm przedukładowy) w błonie śluzowej jelita cienkiego oraz w wątrobie. Główną drogą metaboliczną jest aromatyczna hydroksylacja, prowadząca do powstania różnorodnych metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i w formie sprzężonej z glukuronidami i siarczanami.⁴

Eliminacja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy zmniejsza się dwufazowo. Okres półtrwania dla pierwszej fazy wynosi około 1 godziny, natomiast dla drugiej fazy mieści się w zakresie od 10 do 20 godzin. W moczu i kale nie wykrywa się etynyloestradiolu w postaci niezmienionej. Współczynnik wydalania metabolitów z moczem w stosunku do wydalania z żółcią wynosi 4:6. Okres półtrwania metabolitów w fazie eliminacji to około jedna doba.⁵

Farmakokinetyka dienogestu

Wchłanianie dienogestu

Dienogest charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną po podaniu doustnym, wynoszącą około 90%. Po wielokrotnym podaniu dobowych dawek produktu Kelzy PR w postaci o przedłużonym uwalnianiu, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 59 pg/ml. Podobnie jak w przypadku etynyloestradiolu, maksymalne stężenie dienogestu jest osiągane po 3,8 godziny (tmax). Pole pod krzywą stężenia (AUC0-24h) dla dienogestu wynosi 732 pg×h/mL. Warto zauważyć, że po wielokrotnym podaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu, wartość AUC0-24h jest porównywalna z wartością dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu, jednak maksymalne stężenie (Cmax) jest niższe i występuje później. Podobnie jak w przypadku etynyloestradiolu, pokarm nie wpływa na profil farmakokinetyczny dienogestu w produkcie Kelzy PR.⁶

Dystrybucja dienogestu

Dienogest wiąże się głównie z albuminami surowicy krwi. Co istotne, w przeciwieństwie do wielu innych progestagenów, dienogest nie wykazuje powinowactwa do globulin wiążących hormony płciowe (SHBG) ani do globulin wiążących kortykosteroidy (CBG). Około 10% całkowitego stężenia dienogestu w surowicy występuje w postaci wolnej, aktywnej farmakologicznie, natomiast 90% wiąże się niespecyficznie z albuminami. Zwiększenie stężenia SHBG wywołane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie dienogestu z białkami surowicy. Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu pojedynczej dawki 1 mg dienogestu wynosi około 40 L.⁷

Metabolizm dienogestu

Dienogest metabolizowany jest głównie poprzez procesy hydroksylacji i sprzęgania. Powstające w ten sposób metabolity przeważnie nie wykazują aktywności endokrynnej. Charakterystyczną cechą metabolizmu dienogestu jest bardzo szybkie usuwanie metabolitów z osocza, co sprawia, że w ludzkim osoczu nie stwierdza się obecności żadnych istotnych metabolitów poza niezmienionym dienogestem.⁸

Eliminacja dienogestu

Po doustnym podaniu dienogestu w dawce 0,1 mg/kg masy ciała, współczynnik wydalania z moczem do wydalania z kałem wynosi 3:1. Klirens dienogestu z surowicy krwi wynosi około 64 mL/min. Okres półtrwania (t1/2) w fazie wydalania metabolitów dienogestu z moczem wynosi około 14 godzin. Większość metabolitów jest eliminowana w ciągu pierwszych 24 godzin, a około 86% podanej dawki jest wydalane w ciągu 6 dni.⁹

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników Kelzy PR

Wpływ formulacji o przedłużonym uwalnianiu na farmakokinetykę leku

Preparat Kelzy PR jako tabletka o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym w porównaniu z analogicznymi formulacjami o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku obu substancji czynnych (dienogestu i etynyloestradiolu) obserwuje się wydłużony czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Różnica ta jest szczególnie wyraźna dla etynyloestradiolu, gdzie tmax wynosi 3,8 godziny dla formulacji o przedłużonym uwalnianiu, w porównaniu do 1,3 godziny dla preparatów o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁰

W przypadku dienogestu, mimo że wartość AUC0-24h jest porównywalna dla obu typów formulacji, maksymalne stężenie (Cmax) jest niższe i występuje później w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Ta modyfikacja profilu farmakokinetycznego jest korzystna z punktu widzenia skuteczności i tolerancji leku.¹¹

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę Kelzy PR

Badania wykazały, że spożywanie pokarmu nie ma wpływu na profil farmakokinetyczny zarówno etynyloestradiolu, jak i dienogestu zawartych w produkcie Kelzy PR. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, bez obawy o zmianę jego właściwości farmakokinetycznych.¹²