Właściwości farmakokinetyczne
Kastel 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Kastel

Produkt leczniczy Kastel zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych, z uwzględnieniem ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu.¹

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia rozuwastatyny w osoczu są osiągane po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%.²

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna charakteryzuje się intensywnym wychwytem przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu oraz klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 L. Stopień wiązania rozuwastatyny z białkami osocza jest wysoki i wynosi około 90%, przy czym rozuwastatyna wiąże się głównie z albuminą.³

Metabolizm rozuwastatyny

Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony i obejmuje tylko około 10% dawki. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, natomiast w mniejszym stopniu w procesie tym biorą udział izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność biologiczną o około 50% słabszą niż rozuwastatyna, natomiast postać laktonowa jest uznawana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu.⁵

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny wydala się w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną), natomiast pozostała część jest wydalana z moczem. W postaci niezmienionej z moczem wydala się około 5% przyjętej dawki. Półokres eliminacji rozuwastatyny z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy stosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%).⁶

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C (ang. organic anion transporter OATP1B). Transporter ten ma istotne znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.⁷

Liniowość/nieliniowość rozuwastatyny

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie stwierdza się zmian w parametrach farmakokinetycznych po dawkach podawanych wielokrotnie w ciągu dnia.⁸

Rozuwastatyna w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych pacjentów.⁹

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w zależności od rasy pacjentów. U osób pochodzących z Azji (Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z osobami rasy białej. Osoby pochodzące z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała natomiast istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W badaniach osób z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek wykazano, że łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miała wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stwierdzano natomiast 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u osób hemodializowanych były o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu osób wykazujących różny stopień upośledzenia czynności nerek łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 11

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu obejmującym osoby z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby nie uzyskano dowodów na zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u chorych z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Dwie osoby z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha wykazywały jednak co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia klinicznego u osób z więcej niż 9 punktami w skali Childa-Pugha.¹²

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związane z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo specyficznego genotypowania, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego rodzaju polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszej dziennej dawki rozuwastatyny.¹³

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia ramiprylu w osoczu są osiągane w ciągu jednej godziny od przyjęcia leku. Na podstawie odzysku z moczu oszacowano, że stopień wchłaniania ramiprylu wynosi co najmniej 56%. Spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na proces wchłaniania leku.¹⁴

Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stężenia maksymalne ramiprylatu, który jest jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, są osiągane po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.¹⁵

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, natomiast ramiprylatu około 56%.¹⁶

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.¹⁷

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.¹⁸

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.¹⁹

Ramipryl w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, które obniżają się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie pacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się jednak od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.²¹

Ramipryl a karmienie piersią

Podanie doustne pojedynczej dawki ramiprylu skutkowało niewykrywalnym poziomem ramiprylu i jego metabolitów w mleku matki. Efekt po podaniu dawki wielokrotnej nie jest znany.²²

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych składników preparatu Kastel