Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kastel, zawierającego substancje czynne rozuwastatynę i ramipryl, pozwalają na szczegółową ocenę potencjalnego ryzyka związanego z podawaniem tego leku. Poniżej przedstawiono wyniki badań przedklinicznych dla obu składników aktywnych, które stanowią podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Badania przedkliniczne rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene), odpowiedzialny za repolaryzację komórek mięśnia sercowego.²

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano następujące działania niepożądane, które nie były obserwowane w badaniach klinicznych u ludzi, ale występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej:³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie – zaobserwowane u myszy i szczurów, a w mniejszym stopniu u psów (nie stwierdzono ich u małp). Zmiany te są prawdopodobnie wynikiem działania farmakologicznego rozuwastatyny.
• Zmiany w pęcherzyku żółciowym – obserwowane u psów.
• Toksyczny wpływ na jądra – po podaniu większych dawek u małp i psów.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, u szczurów zaobserwowano zmniejszenie wielkości miotu, masy ciała oraz przeżywalności noworodków po podaniu matkom dawek toksycznych. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji układowej kilkakrotnie przewyższającej ekspozycję osiąganą przy dawkach terapeutycznych u ludzi.⁴

Badania przedkliniczne ramiprylu

Badania ostrej toksyczności ramiprylu podawanego doustnie u gryzoni i psów nie wykazały toksycznego działania substancji. Przeprowadzono również badania obejmujące przewlekłe, doustne podawanie ramiprylu u trzech gatunków zwierząt: szczurów, psów i małp.⁵

W badaniach tych wykazano następujące zmiany:

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – obserwowane u wszystkich trzech badanych gatunków.
• Zmiany w morfologii krwi – obecne u szczurów, psów i małp.
• Powiększenie aparatu przykłębuszkowego – znaczne zmiany obserwowano u psów i małp przy stosowaniu wysokich dawek (250 mg/kg/dobę), co jest związane z aktywnością farmakodynamiczną ramiprylu jako inhibitora konwertazy angiotensyny.

Ustalono następujące poziomy dawek ramiprylu, które były dobrze tolerowane (bez szkodliwego wpływu) przez poszczególne gatunki zwierząt:⁶

W badaniach na bardzo młodych szczurach zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po jednorazowym podaniu ramiprylu. Jest to istotna obserwacja w kontekście potencjalnego stosowania leku u dzieci i młodzieży.⁷

Badania toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu

Przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu u szczurów, królików i małp nie wykazały działania teratogennego substancji. Nie stwierdzono również upośledzenia płodności u szczurów obu płci.⁸

Jednak podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie płodowym i laktacji w dawkach dobowych wynoszących 50 mg/kg masy ciała lub większych, powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa. Jest to istotna informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Badania mutagenności i genotoksyczności ramiprylu

Rozszerzone badania mutagenności ramiprylu przeprowadzone przy użyciu różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁰