Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Kastel

Produkt leczniczy Kastel, zawierający rozuwastatynę i ramipryl, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na potencjalne działania niepożądane związane z obiema substancjami czynnymi. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dla lekarzy przepisujących ten lek.¹

Ostrzeżenia związane z rozuwastatyną

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie stosowania rozuwastatyny zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Do reakcji tych należą zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Pacjenci powinni zostać poinformowani o objawach tych reakcji, a w przypadku ich wystąpienia należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Kastel i rozważyć alternatywne leczenie. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja skórna, taka jak SJS lub DRESS, nie wolno w żadnym przypadku wznawiać leczenia produktem Kastel.²

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, szczególnie dawką 40 mg, obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym. Białkomocz ten ma najczęściej pochodzenie kanalikowe i w większości przypadków jest przejściowy lub sporadyczny. Nie stwierdzono, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek.³

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, zwłaszcza w dawkach powyżej 20 mg, opisywano działania niepożądane dotyczące mięśni szkieletowych, takie jak bóle mięśni, miopatia, a rzadko rabdomioliza. Po jednoczesnym zastosowaniu ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków ze względu na możliwość interakcji farmakodynamicznych.⁵

Oznaczanie kinazy kreatynowej (CK)

Przy interpretacji wyników oznaczania kinazy kreatynowej (CK) należy uwzględnić następujące zasady:

• Nie należy oznaczać CK po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników.⁶
• Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad górną granicę normy), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające.Czynniki predysponujące do miopatii/rabdomiolizy

  Produkt Kastel należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

  • Zaburzenia czynności nerek
  • Niedoczynność tarczycy
  • Wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
  • Wcześniejszy wywiad toksycznego oddziaływania na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu
  • Nadużywanie alkoholu
  • Wiek powyżej 70 lat
  • Sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń rozuwastatyny w osoczu
  • Jednoczesne przyjmowanie fibratów¹⁰

    Postępowanie w czasie leczenia

    Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Terapię należy przerwać, jeśli:

    • Aktywność CK będzie znacznie zwiększona (>5 x górna granica normy)
    • Objawy ze strony mięśni będą nasilone i będą powodować codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CK będzie ≤5 x górna granica normy)¹²

      Opisywano bardzo rzadkie przypadki immunologicznej miopatii nekrotyzującej (IMNM) w czasie lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM charakteryzuje się klinicznie osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujących się pomimo przerwania leczenia statyną.¹³

      Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

      Następujące leki mogą zwiększać ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z rozuwastatyną:

      • Fibraty, zwłaszcza gemfibrozyl (nie zaleca się łączenia produktu Kastel z gemfibrozylem)
      • Cyklosporyna
      • Kwas nikotynowy
      • Azolowe leki przeciwgrzybicze
      • Inhibitory proteazy
      • Antybiotyki makrolidowe¹⁴

      Należy starannie rozważyć korzyści z dodatkowych zmian w stężeniach lipidów przy stosowaniu skojarzenia produktu Kastel z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane z taką terapią.¹⁵

      Szczególne środki ostrożności dotyczą stosowania kwasu fusydowego: Produktu Kastel nie należy podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym do stosowania ogólnoustrojowego lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym.¹⁶

      Produktu Kastel nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy, takimi jak:

      • Sepsa
      • Hipotonia
      • Poważna operacja chirurgiczna
      • Uraz
      • Ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe
      • Niekontrolowane napady padaczkowe¹⁷

      Wpływ na wątrobę

      Produkt Kastel należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby. Zaleca się wykonywanie badań czynności wątroby 3 miesiące po włączeniu leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekracza ponad 3-krotnie górną granicę normy, rozuwastatynę należy odstawić lub zmniejszyć jej dawkę.¹⁸

      U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego, przed włączeniem terapii rozuwastatyną należy leczyć chorobę podstawową.¹⁹

      Różnice etniczne

      Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z pacjentami rasy białej.²⁰

      Inhibitory proteazy

      U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów u pacjentów zakażonych HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i ryzyko zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu podczas włączania i zwiększania dawki rozuwastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów proteazy, chyba że dawka produktu Kastel zostanie odpowiednio dostosowana.²¹

      Śródmiąższowa choroba płuc

      Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, terapię statyną należy przerwać.²²

      Cukrzyca

      Dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych przeważa jednak nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.²³

      Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.²⁵

      Ostrzeżenia związane z ramiprylem

      Ciąża

      Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, podczas ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE i, jeśli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.²⁶

      Pacjenci z grupy dużego ryzyka wystąpienia niedociśnienia krwi

      Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są zagrożeni ostrym, wyraźnym spadkiem ciśnienia krwi i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE. Takie ryzyko występuje zwłaszcza przy pierwszym podaniu inhibitora ACE lub towarzyszącego diuretyku lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.²⁷

      Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć i konieczny jest wówczas nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, u pacjentów:

      • Z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
      • Z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
      • Z istotnym hemodynamicznie zaburzeniem napełniania lub odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)
      • Z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką
      • Z niedoborem płynów lub soli, lub u których takie zaburzenia mogą powstać (w tym pacjentów stosujących diuretyki)
      • Z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
      • Poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu środkami powodującymi hipotensję²⁸

      Zaleca się aby przed leczeniem skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór soli (u chorych z niewydolnością serca takie działania trzeba jednak dokładnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).²⁹

      Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

      Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu.³⁰

      Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.³¹

      U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³²

      Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu

      Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego u pacjentów zagrożonych niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku znacznego niedociśnienia.³³

      Pacjenci w podeszłym wieku

      Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku.³⁴

      Zabiegi chirurgiczne

      Zaleca się zaprzestanie leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, w miarę możliwości na dzień przed operacją.³⁵

      Monitorowanie czynności nerek

      Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i monitorować w trakcie leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.³⁶

      Obrzęk naczynioruchowy

      U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko to może się zwiększać w przypadku jednoczesnego stosowania:

      • Inhibitorów kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus)
      • Wildagliptyny
      • Inhibitorów neprilizyny (NEP) (np. racekadotrylu)³⁷

      Leczenie skojarzone ramiprylem jest przeciwwskazane z sakubitrylem/walsartanem ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.³⁸

      W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego produkt Kastel należy natychmiast odstawić i rozpocząć leczenie doraźne w warunkach szpitalnych. Pacjenta należy obserwować co najmniej 12 do 24 godzin i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.³⁹

      Odnotowano również przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem. Tacy pacjenci zgłaszają się z powodu bólu brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez).⁴⁰

      Odczyny anafilaktyczne podczas odczulania

      Podczas stosowania inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie produktu Kastel.⁴¹

      Monitorowanie stężenia elektrolitów: Hiperkaliemia

      U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Do osób zagrożonych ryzykiem rozwoju hiperkaliemii należą pacjenci:

      • Z niewydolnością nerek
      • W wieku powyżej 70 lat
      • Z niekontrolowaną cukrzycą
      • Stosujący sole potasu
      • Przyjmujący diuretyki oszczędzające potas
      • Stosujący suplementy potasu lub inne leki mogące podwyższać stężenie potasu w surowicy

      Ryzyko hiperkaliemii zwiększają również stany takie jak:

      • Odwodnienie
      • Ostra niewydolność serca
      • Zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca
      • Kwasica metaboliczna⁴³

        Monitorowanie poziomu elektrolitów: Hiponatremia

        U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego i w konsekwencji hiponatremię. U osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.⁴⁴

        Neutropenia/agranulocytoza

        Rzadko opisywano neutropenię/agranulocytozę, jak również trombocytopenię i niedokrwistość, a także donoszono o hamowaniu czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów w celu wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów:

        • Z zaburzeniami czynności nerek
        • Z kolagenozami (np. toczeń rumieniowaty lub twardzina)
        • Leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi⁴⁵

        Różnice etniczne

        Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pozostałych pacjentów. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pozostałych, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania stanu niskoreninowego w populacji osób z nadciśnieniem rasy czarnej.⁴⁶

        Kaszel

        U pacjentów stosujących inhibitory ACE może wystąpić kaszel. Charakterystyczne jest, że kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany leczeniem inhibitorami ACE należy wziąć pod uwagę w trakcie diagnostyki różnicowej kaszlu.⁴⁷

        Zawartość sodu

        Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, co oznacza że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁴⁸