Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ipinzan

Produkt leczniczy Ipinzan stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: wildagliptyny i metforminy chlorowodorku. Właściwości farmakokinetyczne obejmują parametry dotyczące zarówno całego produktu leczniczego, jak i poszczególnych substancji czynnych wchodzących w jego skład.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu

Badania wykazały biorównoważność między referencyjnym produktem leczniczym w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek zawierających wildagliptynę i tabletek zawierających metforminy chlorowodorek w analogicznych dawkach.²

Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę i metforminy chlorowodorek. Jednakże w przypadku metforminy, pokarm zmniejsza zakres i szybkość jej wchłaniania z produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę i metforminy chlorowodorek w dawce 50 mg + 1000 mg, co skutkuje zmniejszeniem wartości Cmax o 26%, AUC – o 7% oraz opóźnieniem czasu Tmax z 2 do 4 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana, z osiągnięciem maksymalnych stężeń w osoczu (Cmax) po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na substancję czynną (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19% w porównaniu do dawkowania na czczo, jednak nasilenie tych zmian nie ma znaczenia klinicznego i substancję można podawać niezależnie od posiłków.⁴

Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.⁵

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia.⁶

Metabolizm

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, podlega metabolizmowi. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej, stanowiąc 57% dawki. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.⁷

Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego też klirens metaboliczny wildagliptyny nie zależy od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i/lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. W związku z tym istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wpływała na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁸

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki wydalane jest z moczem, a 15% – z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.⁹

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi około 3 godziny.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla wildagliptyny zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.¹¹

Charakterystyka pacjentów

Płeć

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.¹²

Wiek

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu do zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uznaje się jednak, że zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Grupy etniczne

Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁶

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%.¹⁷

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.¹⁸

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.¹⁹

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Substancja ta przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahały się od 63 do 276 litrów.²⁰

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.²¹

Eliminacja

Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²²

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.²³