Właściwości farmakodynamiczne leku Ipinzan

Produkt leczniczy Ipinzan jest złożonym lekiem przeciwcukrzycowym zawierającym dwie substancje czynne: wildagliptynę (50 mg) oraz metforminę (w dawkach 850 mg lub 1000 mg). Preparat należy do grupy farmakoterapeutycznej: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi (kod ATC: A10BD08).¹

Mechanizm działania składników

Ipinzan zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, co pozwala na skuteczniejszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W skład leku wchodzi wildagliptyna z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminy chlorowodorek należący do grupy biguanidów.²

Działanie wildagliptyny

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Mechanizm działania wildagliptyny opiera się na hamowaniu aktywności enzymu DPP-4, odpowiedzialnego za rozpad inkretyn: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) oraz GIP (glukozozależnego peptydu insulinotropowego).³

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększone stężenie tych inkretyn poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy.⁴

Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii.⁵

Wildagliptyna, zwiększając endogenne stężenie GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest lepiej dostosowane do stężenia glukozy we krwi. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy (zarówno na czczo, jak i po posiłku), a w konsekwencji – obniżeniem glikemii.⁶

Warto podkreślić, że w trakcie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁷

Działanie metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Ważną cechą metforminy jest to, że nie pobudza ona wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii ani nie przyczynia się do przyrostu masy ciała.⁸

Metformina wywiera działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejsza wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• W mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnia jelitowe wchłanianie glukozy⁹

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenu, a także zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).¹⁰

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystne działanie na metabolizm lipidów, co zostało potwierdzone w średnio- i długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych. Metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w surowicy.¹¹

Długoterminowe korzyści z leczenia metforminą

W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wildagliptyna jako terapia dodana do metforminy

Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica pomiędzy grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów z redukcją HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%).¹³

Porównanie wildagliptyny z pioglitazonem jako terapii dodanej do metforminy

W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wyniosła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Istotną różnicą między terapiami był wpływ na masę ciała – u pacjentów otrzymujących pioglitazon z metforminą obserwowano średni przyrost masy ciała o +1,9 kg, podczas gdy u pacjentów stosujących wildagliptynę z metforminą przyrost wynosił jedynie +0,3 kg.¹⁴

Porównanie wildagliptyny z glimepirydem jako terapii dodanej do metforminy

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wynosiły -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Ważna różnica ujawniła się w zakresie zmian masy ciała: -0,2 kg w przypadku wildagliptyny w porównaniu z +1,6 kg przy stosowaniu glimepirydu. Szczególnie istotna była różnica w częstości występowania hipoglikemii, która była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu grupach, a różnice w masie ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁵

Porównanie wildagliptyny z gliklazydem jako terapii dodanej do metforminy

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy: 1928 mg/dobę). Po roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku wildagliptyny z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz 0,85% w przypadku gliklazydu z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała o +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.¹⁶

Terapia początkowa produktem złożonym wildagliptyna-metformina

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów wcześniej nieleczonych. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6% zaobserwowano następujące redukcje:

• Wildagliptyna + metformina (50 mg + 1000 mg 2× dziennie): -1,82%
• Wildagliptyna + metformina (50 mg + 500 mg 2× dziennie): -1,61%
• Metformina (1000 mg 2× dziennie): -1,36%
• Wildagliptyna (50 mg 2× dziennie): -1,09%¹⁷

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję HbA1c, co podkreśla skuteczność leku u pacjentów z gorzej kontrolowaną cukrzycą.¹⁸

Terapia potrójna: wildagliptyna + metformina + glimepiryd

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym z udziałem 318 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę). Wildagliptyna dodana do terapii metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po skorygowaniu względem placebo, wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.¹⁹

Wczesne leczenie skojarzone wildagliptyna-metformina (badanie VERIFY)

Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.

Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.<sup data-drug="Ipinzan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru "czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego" (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p20

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną (± metformina)

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%.²¹

W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do znaczącego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).²²

W innym 24-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).²³

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²⁴

Złożony punkt końcowy obejmujący oceniane ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy.²⁵

Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁷