Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ipinzan 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ipinzan (wildagliptyna/metformina) pochodzą zarówno z badań prowadzonych na połączeniu obu substancji, jak i z badań dla poszczególnych składników aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych, które są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa tego produktu leczniczego.¹

Badania skojarzonego stosowania wildagliptyny i metforminy

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na zwierzętach, trwających do 13 tygodni, oceniano toksyczność związaną z podawaniem wildagliptyny w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy. Co istotne, nie zidentyfikowano żadnych nowych działań toksycznych związanych ze stosowaniem tych substancji w postaci produktu złożonego w porównaniu do działań obserwowanych przy podawaniu każdego składnika osobno.²

Przedkliniczne dane dotyczące wildagliptyny

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po której nie występowało takie działanie (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) została określona na poziomie 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka mierzonego na podstawie Cmax.³

Wpływ na układ oddechowy

U gryzoni zaobserwowano specyficzne zmiany w tkance płucnej. U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania wynosiła:

• u szczurów – 25 mg/kg masy ciała (5-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka na podstawie AUC)⁴
• u myszy – 750 mg/kg masy ciała (142-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka)⁵

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach na psach obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, które obejmowały miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek również obecność krwi w kale. W tym przypadku nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁶

Genotoksyczność

W przeprowadzonych konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa stosowania tego związku.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁸

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików:

• U szczurów zaobserwowano większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka).⁹
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie przy wystąpieniu ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka).¹⁰

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1 obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.¹¹

Rakotwórczość

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości wildagliptyny:

• U szczurów, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce), nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanych ze stosowaniem wildagliptyny.¹²
• U myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm człowieka) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹³

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten sformułowano na podstawie:

• braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu,
• występowania guzów tylko u jednego gatunku,
• dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹⁴

Toksyczność skórna

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Szczegółowe obserwacje obejmowały:¹⁵

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg): pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁶
• Przy dawkach ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (w przybliżeniu 3-krotność AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg): łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁷
• Przy dawkach ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę: zmiany martwicze ogona.¹⁸
• Przy dawce 160 mg/kg masy ciała/dobę: zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹⁹

Przedkliniczne dane dotyczące metforminy

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania metforminy, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁰