Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku

Hydroksyzyna chlorowodorek jest substancją czynną leku Hydroxyzinum Hasco (25 mg, tabletki powlekane), który wykazuje złożoną farmakodynamikę i charakterystyczny profil farmakokinetyczny. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego związku uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także specyfikę farmakokinetyki w wybranych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie hydroksyzyny

Hydroksyzyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu około 2 godzin od momentu przyjęcia leku. Wartości stężeń maksymalnych są proporcjonalne do podanej dawki – po zastosowaniu pojedynczej dawki 25 mg wartość Cmax wynosi zwykle około 30 ng/ml, natomiast po dawce 50 mg wzrasta do około 70 ng/ml.²

Postać farmaceutyczna nie wpływa znacząco na parametry wchłaniania hydroksyzyny – zarówno szybkość, jak i zakres ekspozycji na substancję czynną są bardzo zbliżone przy stosowaniu syropu i tabletek. Warto zauważyć, że przy regularnym podawaniu leku raz na dobę obserwuje się efekt kumulacyjny, skutkujący wzrostem stężenia hydroksyzyny o około 30%. Biodostępność po podaniu doustnym w porównaniu do podania domięśniowego wynosi około 80%.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu hydroksyzyna jest szeroko dystrybuowana w organizmie, przy czym wykazuje interesującą cechę polegającą na osiąganiu wyższych stężeń w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych jest znaczna i mieści się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co świadczy o intensywnej dystrybucji tkankowej leku.⁴

Hydroksyzyna wykazuje szczególne powinowactwo do tkanki skórnej. Po podaniu doustnym przenika do skóry, osiągając tam stężenia wyższe niż w surowicy. Efekt ten obserwuje się zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu. Ta właściwość może mieć znaczenie w kontekście zastosowań dermatologicznych hydroksyzyny.⁵

Substancja czynna ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, co tłumaczy jej działanie ośrodkowe. Ponadto hydroksyzyna przechodzi przez barierę łożyskową, przy czym stężenie leku w organizmie płodu jest wyższe niż u matki, co należy uwzględnić przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁶

Metabolizm hydroksyzyny

Hydroksyzyna podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje w wyniku działania enzymu dehydrogenazy alkoholowej. Metabolit ten stanowi około 45% podanej doustnie dawki hydroksyzyny i wykazuje istotne działanie farmakologiczne, blokując obwodowe receptory histaminowe H1.⁷

Poza cetyryzyną, zidentyfikowano kilka innych metabolitów hydroksyzyny. Należą do nich metabolity powstające w wyniku N-dealkilacji i O-dealkilacji, z których jeden charakteryzuje się wyjątkowo długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym 59 godzin. Te procesy metaboliczne zachodzą przy udziale enzymu cytochromu P450, konkretnie izoformy CYP3A4/5.⁸

Eliminacja hydroksyzyny

Okres półtrwania hydroksyzyny u osób dorosłych wynosi średnio 14 godzin, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą – od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens hydroksyzyny u dorosłych wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.⁹

Hydroksyzyna jest eliminowana głównie w postaci metabolitów, a jedynie niewielka część (0,8% podanej dawki) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Główny metabolit – cetyryzyna – jest wydalany przede wszystkim przez nerki. Z moczem wydalane jest 25% doustnej dawki hydroksyzyny w postaci cetyryzyny, natomiast po podaniu domięśniowym odsetek ten wynosi 16%.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka hydroksyzyny u osób w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat) charakteryzuje się istotnymi zmianami w porównaniu do młodszych dorosłych. Po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała obserwuje się:¹¹

• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do 29 godzin (wobec 14 godzin u młodszych dorosłych)
• Zwiększenie pozornej objętości dystrybucji do 22,5 l/kg masy ciała

Ze względu na te istotne zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dobowej dawki hydroksyzyny.¹²

Dzieci

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci (średnia wieku 6,1 ± 4,6 lat; masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały znaczące różnice w porównaniu z osobami dorosłymi:¹³

• Pozorny klirens osoczowy hydroksyzyny u dzieci jest około 2,5 razy większy niż u dorosłych
• Okres półtrwania jest znacząco krótszy i zależny od wieku:
  • Około 4 godziny u dzieci rocznych
  • Około 11 godzin u czternastolatków

Ze względu na szybszy metabolizm i krótszy okres półtrwania, u dzieci konieczne jest indywidualne dostosowanie dawki hydroksyzyny.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną żółciową marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyki hydroksyzyny:¹⁵

• Zmniejszenie całkowitego klirensu hydroksyzyny do 66% wartości obserwowanej u osób zdrowych
• Wydłużenie okresu półtrwania do 37 godzin
• Zwiększenie stężenia metabolitu (cetyryzyny) w surowicy krwi w porównaniu do młodych osób z prawidłową czynnością wątroby

Z powodu istotnego upośledzenia metabolizmu wątrobowego i wydłużonego okresu półtrwania, u pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub modyfikację częstości dawkowania hydroksyzyny.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) wykazały interesujące zależności:¹⁷

• Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla samej hydroksyzyny nie ulega istotnej zmianie
• Wartość AUC dla metabolitu – cetyryzyny jest znacząco zwiększona
• Cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana podczas hemodializy

Ze względu na ryzyko kumulacji cetyryzyny przy wielokrotnym podawaniu hydroksyzyny, u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki dobowej leku.¹⁸

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych hydroksyzyny