Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku GluaMet

Produkt leczniczy GluaMet, zawierający połączenie wildagliptyny (50 mg) i metforminy chlorowodorku (850 mg lub 1000 mg), został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania na zwierzętach trwały do 13 tygodni i nie wykazały żadnych nowych działań toksycznych związanych z łącznym podawaniem obu substancji czynnych. Poniższe dane przedstawiają szczegółowe wyniki badań przeprowadzonych oddzielnie dla każdej z substancji aktywnych.¹

Badania bezpieczeństwa wildagliptyny

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały potencjalne działania wildagliptyny w kilku układach narządowych, jednak w dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Wśród głównych obserwacji należy wymienić wpływ na układ sercowo-naczyniowy, układ oddechowy oraz przewód pokarmowy.²

Działanie na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, przy której nie występowało takie działanie (NOAEL), wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi siedmiokrotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka na podstawie wartości Cmax.³

Działanie na układ oddechowy

U szczurów i myszy stwierdzono gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niepowodująca działań niepożądanych wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka na podstawie AUC), natomiast u myszy dawka ta wynosiła 750 mg/kg masy ciała (142-krotność ekspozycji u ludzi).⁴

Działanie na przewód pokarmowy

W badaniach na psach obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy wyższych dawkach również obecność krwi w kale. W tym przypadku nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁵

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Badania dotyczące wpływu wildagliptyny na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, zdolności reprodukcyjnych czy wczesnego rozwoju zarodka. Toksyczność dla zarodka i płodu oceniano u szczurów i królików.⁷

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania (NOAEL) wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka). U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju występowały jedynie w przypadkach, gdy obserwowano ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka NOAEL w tym przypadku wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność całkowitej ekspozycji u ludzi).⁸

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonych na szczurach toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w przypadkach toksycznego działania na matkę po podaniu leku w dawce ≥150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa dwuletnie badania rakotwórczości: jedno na szczurach i jedno na myszach. U szczurów, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu leku na organizm człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce), nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanych ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

W badaniu na myszach, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność ekspozycji u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹¹

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten oparto na braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowaniu guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na lek, przy której obserwowano guzy.¹²

Badania na małpach

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach), uszach i ogonie.¹³

Stosując dawkę 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na lek w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴

Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥20 mg/kg masy ciała/dobę (około 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥80 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁵

Zmiany skórne obserwowane przy najwyższych dawkach (160 mg/kg masy ciała/dobę) były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia.¹⁶

Badania bezpieczeństwa metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁷

Dane ekspozycji wildagliptyny w badaniach przedklinicznych