Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego GluaMet

Produkt leczniczy GluaMet, zawierający w swoim składzie wildagliptynę (50 mg) oraz metforminę (850 mg lub 1000 mg), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne zarówno dla każdej substancji czynnej z osobna, jak i dla ich kombinacji.¹

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego

Badania wykazały biorównoważność między produktem złożonym GluaMet we wszystkich trzech dostępnych dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a jednoczesnym podawaniem tabletek zawierających wildagliptynę i metforminę w analogicznych dawkach.²

Obecność pokarmu nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu złożonego. Natomiast w przypadku metforminy, spożycie pokarmu podczas przyjmowania GluaMet w dawce 50 mg + 1000 mg powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) z 2,0 do 4,0 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie wildagliptyny

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) można zaobserwować już po 1,7 godziny od przyjęcia leku. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie ma wpływu na całkowitą ekspozycję na substancję czynną (AUC). Podanie wildagliptyny wraz z posiłkiem zmniejsza wartość Cmax o 19% w porównaniu do podania na czczo, jednak zmiany te nie mają znaczenia klinicznego, dlatego lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.⁵

Dystrybucja wildagliptyny

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Substancja jest równomiernie rozmieszczana pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co świadczy o dystrybucji poza naczynia krwionośne.⁶

Metabolizm wildagliptyny

U ludzi znacząca część podanej dawki wildagliptyny (69%) podlega procesom metabolicznym. Głównym metabolitem jest LAY 151, który powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej i stanowi 57% dawki. Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny. Drugim istotnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu, stanowiący 4% dawki.⁷

Badania na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) wykazały, że enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w istotnym stopniu przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450), co wskazuje, że klirens metaboliczny tej substancji prawdopodobnie nie będzie podlegał wpływom leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450.⁸

Badania in vitro potwierdziły, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego prawdopodobieństwo wpływu wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5 jest niewielkie.⁹

Eliminacja wildagliptyny

Po doustnym podaniu wildagliptyny znakowanej izotopem węgla ¹⁴C, większość dawki (około 85%) jest wydalana z moczem, a pozostała część (15%) z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalana przez nerki.¹⁰

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wyniósł 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.¹¹

Liniowość farmakokinetyki wildagliptyny

W zakresie dawek terapeutycznych wildagliptyny wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do podanej dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę substancji.¹²

Farmakokinetyka wildagliptyny w grupach szczególnych

Parametry farmakokinetyczne wildagliptyny mogą różnić się w zależności od cech indywidualnych pacjenta:

• Płeć: nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę jest niezależne od płci.¹³
• Wiek: u osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu do młodych osób (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uważane za klinicznie istotne. Skuteczność hamowania DPP-4 przez wildagliptynę nie jest zależna od wieku.¹⁴
• Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh, A-C) nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na wildagliptynę (maksymalne zmiany wynosiły około 30%).¹⁵
• Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) całkowita ekspozycja na wildagliptynę zwiększała się (Cmax o 8-66%; AUC o 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁶
• Grupy etniczne: dostępne, choć ograniczone dane, wskazują, że rasa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁷

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest osiągane po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnym frakcja niewchłonięta, wydalana z kałem, stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁸

Wchłanianie metforminy charakteryzuje się wysycalnością i niepełnością, a jej farmakokinetyka ma charakter nieliniowy. Przy zastosowaniu standardowych dawek i schematów dawkowania, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj nie przekraczają 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Spożycie pokarmu opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, wartość AUC zmniejszała się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian nie zostało jednoznacznie określone.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza. Substancja przenika do erytrocytów, a średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahają się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z organizmu w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów tej substancji czynnej.²²

Eliminacja metforminy

Metformina jest wydalana głównie przez nerki. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje, że substancja jest eliminowana zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²³

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji i w konsekwencji zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²⁴