Właściwości farmakodynamiczne
GluaMet 50 mg/tabl. + 850 mg/tabl.

Właściwości farmakodynamiczne leku GluaMet

GluaMet to produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej złożonych leków doustnych stosowanych w cukrzycy typu 2, zmniejszających stężenie glukozy we krwi (kod ATC: A10BD08). Zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania wildagliptyny

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), działającym poprzez hamowanie aktywności tego enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego).²

Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania czynności DPP-4, co zwiększa stężenie endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Poprzez ten mechanizm wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje nasilonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy.³

W badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wildagliptyną w dawce 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy.⁴

Zwiększenie endogennego stężenia GLP-1 przez wildagliptynę poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co prowadzi do lepszego dostosowania wydzielania glukagonu do aktualnego stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji obniżeniem glikemii.⁵ Warto zaznaczyć, że w czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁶

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Ten składnik GluaMetu nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie przyczynia się do zwiększenia masy ciała.⁷

Działanie hipoglikemizujące metforminy realizowane jest poprzez trzy główne mechanizmy:⁸

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy⁹
• Zwiększenie wrażliwości na insulinę w mięśniach, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie¹⁰
• Opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy¹¹

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).¹²

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W średnio- i długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów w surowicy.¹³

Korzyści kliniczne ze stosowania metforminy – badanie UKPDS

Prospektywne randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) dostarczyło dowodów na długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:¹⁴

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034¹⁵
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat i w grupie leczonej tylko dietą 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017¹⁶
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)¹⁷
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)¹⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny

Wildagliptyna jako terapia dodana do metforminy

Dołączenie wildagliptyny do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowało dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica pomiędzy grupami wyniosła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów z redukcją HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%).¹⁹

Porównanie wildagliptyny z pioglitazonem jako terapia dodana do metforminy

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg), średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wyniosła -0,9% dla wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Istotną różnicą między grupami była zmiana masy ciała – pacjenci otrzymujący pioglitazon z metforminą wykazali średni przyrost masy ciała o +1,9 kg, podczas gdy u pacjentów leczonych wildagliptyną z metforminą przyrost wyniósł tylko +0,3 kg.²⁰

Porównanie wildagliptyny z glimepirydem jako terapia dodana do metforminy

W 2-letnim badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% były podobne: -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Znaczące różnice między grupami odnotowano w zakresie zmian masy ciała i częstości hipoglikemii:

• Zmiana masy ciała: -0,2 kg przy stosowaniu wildagliptyny vs +1,6 kg przy stosowaniu glimepirydu
• Częstość występowania hipoglikemii: 1,7% w grupie wildagliptyny vs 16,2% w grupie glimepirydu

Po 2 latach wartość HbA1c pozostała podobna do wartości wyjściowych w obu grupach, a różnice w zakresie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.²¹

Porównanie wildagliptyny z gliklazydem jako terapia dodana do metforminy

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio -0,81% dla wildagliptyny z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz -0,85% dla gliklazydu z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zaobserwowano natomiast różnicę w zmianach masy ciała: +0,1 kg przy stosowaniu wildagliptyny w porównaniu ze zwiększeniem o +1,4 kg przy stosowaniu gliklazydu.²²

Terapia początkowa lekiem złożonym wildagliptyna/metformina

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność leczenia początkowego produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) u pacjentów wcześniej nieleczonych. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c 8,6%, odnotowano następujące redukcje:

• Wildagliptyna + metformina 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę: -1,82%
• Wildagliptyna + metformina 50 mg/500 mg dwa razy na dobę: -1,61%
• Metformina 1000 mg dwa razy na dobę: -1,36%
• Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę: -1,09%

U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większe redukcje tego parametru.²³

Potrójna terapia skojarzona z glimepirydem

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo – po korekcie względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.²⁴

Badanie VERIFY – wczesne leczenie skojarzone vs terapia sekwencyjna

W pięcioletnim wieloośrodkowym badaniu VERIFY z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 2001 pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Badanie porównywało skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego, N=1003). Stwierdzono, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia początkowego (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 49% (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.²⁵

Wildagliptyna jako terapia dodana do leczenia insuliną

W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji badanej średnie zmniejszenie względem wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach leczonych insuliną z metforminą lub bez niej, średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%.

Ważne obserwacje dotyczące bezpieczeństwa leczenia obejmowały:

• Częstość hipoglikemii: 8,4% w grupie wildagliptyny vs 7,2% w grupie placebo
• Zmiana masy ciała: +0,2 kg w grupie wildagliptyny vs -0,7 kg w grupie placebo²⁶

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% vs 29,6%).²⁷

Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie oceniająca występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających ponad 2 lata (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²⁸

Złożony punkt końcowy obejmujący ocenione ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i leków porównawczych oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Analiza poszczególnych składowych MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR).²⁹

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.³¹