Właściwości farmakokinetyczne perampanelu

Właściwości farmakokinetyczne perampanelu zostały szczegółowo zbadane w różnorodnych populacjach pacjentów, obejmujących zarówno osoby zdrowe (w wieku od 18 do 79 lat), jak i pacjentów z napadami częściowymi oraz napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Badania obejmowały również osoby z chorobą Parkinsona, neuropatią cukrzycową, stwardnieniem rozsianym oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu perampanel wykazuje szybkie wchłanianie, bez oznak wystąpienia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Istotną obserwacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że przyjmowanie leku z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ani na całkowitą ekspozycję (AUC0-inf). Jedyną różnicą jest opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o około jedną godzinę w porównaniu do podania na czczo.²

Dystrybucja

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wskazują na wysoki stopień wiązania perampanelu z białkami osocza, wynoszący około 95%. Charakterystyka dystrybucji leku obejmuje również wyniki badań in vitro dotyczących interakcji perampanelu z transporterami. Wykazano, że lek nie jest substratem ani istotnym inhibitorem polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP 1B1 i 1B3), transporterów anionów organicznych (OAT 1, 2, 3 i 4), transporterów kationów organicznych (OCT 1, 2 i 3) ani transporterów glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP).³

Metabolizm

Perampanel podlega intensywnemu metabolizmowi w dwóch głównych etapach – najpierw poprzez proces utleniania, a następnie glukuronidacji. Na podstawie badań klinicznych z zastosowaniem perampanelu znakowanego radioaktywnie u zdrowych osób oraz badań in vitro z użyciem rekombinowanych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 i mikrosomów wątroby ludzkiej potwierdzono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm leku jest cytochrom CYP3A. Istotna jest obserwacja, że w osoczu wykryto jedynie śladowe ilości metabolitów po podaniu znakowanego radioaktywnie perampanelu.⁴

Eliminacja

Drogi eliminacji perampanelu określono w badaniach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie leku u 8 zdrowych dorosłych osób lub osób w podeszłym wieku. Wykazano, że około 30% podanej radioaktywności jest wydalane z moczem, natomiast 70% z kałem. Zarówno w moczu, jak i w kale, radioaktywność pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w wyniku procesów utleniania i koniugacji. Długi okres półtrwania jest charakterystyczną cechą farmakokinetyki perampanelu – w populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej dane z 19 badań I fazy, średni czas t_1/2 wynosił 105 godzin. Istotne jest skrócenie tego czasu do 25 godzin podczas jednoczesnego stosowania silnego induktora CYP3A, karbamazepiny.⁵

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji oparta na dwudziestu badaniach fazy I u zdrowych pacjentów (dawki od 0,2 do 36 mg w schematach pojedynczych lub wielokrotnych), jednym badaniu fazy II i pięciu badaniach fazy III u pacjentów z napadami częściowymi (dawki od 2 do 16 mg/dobę) oraz dwóch badaniach fazy III u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (dawki od 2 do 14 mg/dobę) wykazała liniową zależność między dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku powoduje proporcjonalny wzrost jego stężenia w osoczu.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ocenę właściwości farmakokinetycznych perampanelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przeprowadzono po jednokrotnym podaniu dawki 1 mg u 12 pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh), w porównaniu ze zdrowymi osobami dobranymi pod względem cech demograficznych. Stwierdzono istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych perampanelu:

• Średni pozorny klirens perampanelu niezwiązanego z białkami był znacząco obniżony:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – 188 mL/min (wobec 338 mL/min w grupie kontrolnej)
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – 120 mL/min (wobec 392 mL/min w grupie kontrolnej)
• Okres półtrwania (t_1/2) był wyraźnie wydłużony:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami – 306 godzin (wobec 125 godzin w grupie kontrolnej)
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – 295 godzin (wobec 139 godzin w grupie kontrolnej)

Powyższe dane wskazują na konieczność uwzględnienia zmienionej farmakokinetyki perampanelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas ustalania schematu dawkowania leku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Mimo że nie przeprowadzono formalnej oceny właściwości farmakokinetycznych perampanelu u osób z zaburzeniami czynności nerek, istnieją dane wskazujące, że lek jest eliminowany prawie wyłącznie przez metabolizm wątrobowy, po którym następuje szybkie wydalanie metabolitów. W osoczu obserwuje się jedynie śladowe ilości metabolitów.

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pacjentów z:

• napadami częściowymi i klirensem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 mL/min, otrzymujących perampanel w dawkach do 12 mg/dobę
• napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, otrzymujących perampanel w dawce do 8 mg/dobę

wykazały, że klirens perampanelu nie jest zależny od klirensu kreatyniny. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.⁸

Wpływ płci

Zbiorczą analizę farmakokinetyczną przeprowadzono w populacjach:

• pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi, otrzymujących perampanel w dawkach do 12 mg/dobę
• pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, otrzymujących perampanel w dawkach do 8 mg/dobę

Stwierdzono, że wartość klirensu perampanelu u kobiet (0,54 L/h) była o 18% mniejsza niż u mężczyzn (0,66 L/h). Różnica ta może mieć znaczenie kliniczne, zwłaszcza przy stosowaniu wyższych dawek leku.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)

Analiza farmakokinetyczna populacyjna obejmująca:

• pacjentów w wieku od 12 do 74 lat z częściowymi napadami padaczkowymi
• pacjentów w wieku od 12 do 58 lat z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi

otrzymujących perampanel w dawkach do 8 lub 12 mg/dobę, nie wykazała znaczącego wpływu wieku na klirens leku. Z tego względu nie uważa się za konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Dzieci i młodzież

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna populacji, obejmująca dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych, wykazała istotną zależność – klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne, wskazując na konieczność dostosowywania dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała < 30 kg.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji uwzględniającej dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała. Z tego względu konieczne jest dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała 11

Badania interakcji lekowych

Ocena interakcji leków w warunkach in vitro

Badania przeprowadzone in vitro nad potencjalnymi interakcjami perampanelu z innymi lekami dostarczyły następujących informacji:

Hamowanie enzymów metabolizujących leki

W badaniach na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazano, że perampanel w stężeniu 30 μmol/L wykazuje słabe działanie hamujące na dwa enzymy spośród głównych wątrobowych izoenzymów:

• CYP2C8 – biorący udział w metabolizmie wielu leków, w tym niektórych statyn i leków przeciwcukrzycowych
• UGT1A9 – uczestniczący w glukuronidacji wielu związków endogennych i ksenobiotyków

Słabe działanie hamujące oznacza, że ryzyko istotnych klinicznie interakcji związanych z tymi mechanizmami jest prawdopodobnie niewielkie.¹²

Indukcja enzymów metabolizujących leki

Badania na hodowli hepatocytów ludzkich wykazały, że perampanel w niewielkim stopniu indukuje dwa izoenzymy spośród głównych enzymów metabolizujących leki:

• CYP2B6 – w stężeniu 30 μmol/L
• CYP3A4/5 – przy stężeniach ≥ 3 μmol/L

Indukcja tych izoenzymów może potencjalnie wpływać na metabolizm leków, które są substratami tych enzymów, jednak wpływ ten jest prawdopodobnie umiarkowany i zależny od stężenia perampanelu.¹³