Właściwości farmakodynamiczne

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX22. Jest to innowacyjny lek o unikalnym mechanizmie działania, który wykazuje skuteczność w leczeniu różnych typów napadów padaczkowych.¹

Mechanizm działania

Perampanel jest pierwszą substancją z grupy selektywnych, niekompetycyjnych antagonistów glutaminergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian, będący głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym, ma udział w rozwoju zaburzeń neurologicznych spowodowanych nadmiernym pobudzeniem neuronów.²

Przypuszcza się, że aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian odpowiada za najszybsze przewodzenie stanu czynnego między neuronami w mózgu. Badania in vitro wykazały, że perampanel nie współzawodniczy z AMPA o wiązanie do receptora AMPA, natomiast jest wypierany przez niekompetycyjnych antagonistów tych receptorów, co potwierdza jego niekompetycyjny charakter działania.³

W warunkach in vitro perampanel hamował wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego indukowany przez AMPA (ale nie przez NMDA). W warunkach in vivo perampanel znacząco wydłużał okres bez napadów w modelu napadów padaczkowych indukowanych przez AMPA. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi w dalszym ciągu wymaga wyjaśnienia.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna skuteczności leku została przeprowadzona na podstawie danych z 3 badań klinicznych dotyczących skuteczności perampanelu w częściowych napadach padaczkowych oraz z jednego badania dotyczącego skuteczności w leczeniu napadów toniczno-klonicznych. Obie analizy wykazały, że ekspozycja na perampanel jest związana ze zmniejszeniem częstości występowania napadów padaczkowych.⁵

Wpływ na sprawność psychomotoryczną

Badania wykazały, że pojedyncze i wielokrotne podawanie perampanelu w dawkach od 8 do 12 mg zaburzało sprawność psychomotoryczną u zdrowych ochotników, przy czym efekt ten był zależny od dawki. Wpływ perampanelu na wykonywanie złożonych czynności, takich jak zdolność do prowadzenia pojazdów, był addytywny lub supraaddytywny do negatywnego działania alkoholu. Ważne jest podkreślenie, że wyniki kontroli aktywności psychomotorycznej powracały do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni od zakończenia podawania perampanelu.⁶

Wpływ na funkcje poznawcze

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, w którym oceniano wpływ perampanelu na koncentrację i zdolność zapamiętywania przy użyciu standardowego zestawu metod, nie stwierdzono wpływu perampanelu na funkcje poznawcze ani po pojedynczym, ani po wielokrotnym podaniu dawek do 12 mg/dobę.⁷

W kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym na młodzieży nie obserwowano istotnych zmian funkcji poznawczych mierzonych wynikami w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych Systemu CDR (ang.: Cognitive Drug Research) w grupie osób otrzymujących perampanel w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W otwartym badaniu rozszerzającym, po 52 tygodniach leczenia perampanelem również nie stwierdzono istotnych zmian w wyniku w ogólnej skali CDR.⁸

Dodatkowo, w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej i obejmującym leczenie wspomagające perampanelem nie zaobserwowano w ocenach z użyciem skali ABNAS żadnych istotnych klinicznie zmian dotyczących funkcji poznawczych względem stanu wyjściowego.⁹

Wpływ na czujność i nastrój

U zdrowych ochotników otrzymujących perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę, poziom czujności (pobudzenia) obniżał się w stopniu zależnym od dawki. Pogorszenie nastroju występowało jedynie po podawaniu dawki 12 mg/dobę; wahania nastroju były nieznaczne i odzwierciedlały ogólny spadek czujności.¹⁰

Wielokrotne podawanie dawki perampanelu 12 mg/dobę nasilało również wpływ alkoholu na czujność i koncentrację oraz powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, ocenianych według pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States).¹¹

Wpływ na elektrofizjologię serca

Perampanel podawany w dawkach dobowych nieprzekraczających 12 mg nie powodował wydłużenia odstępu QTc, jak również nie wykazywał zależnego od dawki ani klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Częściowe napady padaczkowe

Skuteczność perampanelu w leczeniu częściowych napadów padaczkowych została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej. Badania te objęły osoby dorosłe i młodzież, u których stosowano perampanel w leczeniu wspomagającym trwającym 19 tygodni.¹³

W badaniach uczestniczyli pacjenci z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia, których stan nie był właściwie kontrolowany mimo stosowania jednego do trzech leków przeciwpadaczkowych w skojarzeniu. Kryteria włączenia do badania obejmowały: wystąpienie przynajmniej pięciu napadów padaczkowych podczas trwającej 6 tygodni fazy wyjściowej, przy czym okres bez napadów nie mógł być dłuższy niż 25 dni. Średni okres chorowania na padaczkę u pacjentów w tych trzech badaniach wynosił około 21,06 lat. Od 85,3% do 89,1% pacjentów przyjmowało dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe w skojarzeniu, jednocześnie z zabiegami stymulacji nerwu błędnego lub bez zabiegów.¹⁴

W dwóch badaniach (badanie 304 i badanie 305) porównywano perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg/dobę z placebo, natomiast w trzecim badaniu (badanie 306) porównywano perampanel w dawkach 2 mg, 4 mg i 8 mg/dobę z placebo.¹⁵

Metodologia badań obejmowała 6-tygodniową fazę wyjściową, po której następowała randomizacja pacjentów i stopniowe zwiększanie dawki aż do osiągnięcia dawkowania docelowego wynikającego z randomizacji. We wszystkich trzech badaniach leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę i zwiększano ją w odstępach tygodniowych o 2 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Pacjenci, u których wystąpiły nieakceptowane zdarzenia niepożądane, mogli pozostać przy dotychczas stosowanej dawce lub zmniejszyć ją do takiej, która uprzednio była tolerowana. Po fazie zwiększania dawki następowała trwająca 13 tygodni faza podtrzymywania dawki, w trakcie której pacjenci otrzymywali perampanel w stałej dawce.¹⁶

Wyniki badań wskazują, że całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, we wszystkich trzech badaniach wynosił dla grupy placebo 19%, dla grupy otrzymującej 4 mg – 29%, dla grupy otrzymującej 8 mg – 35% oraz dla grupy otrzymującej 12 mg – 35%.¹⁷

Statystycznie istotny efekt zmniejszenia częstości napadów (faza wyjściowa w porównaniu do fazy zwiększania i podtrzymywania dawki) w okresie kolejnych 28 dni, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, zaobserwowano podczas leczenia perampanelem w dawce 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badania 304, 305 i 306), oraz 12 mg/dobę (badania 304 i 305).¹⁸

Analiza skuteczności leku w zależności od jednoczesnego stosowania induktorów enzymów wykazała, że odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, w grupach otrzymujących 4 mg, 8 mg i 12 mg wynosił odpowiednio 23%, 31,5%, i 30% w przypadku leczenia skojarzonego z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi będącymi induktorami enzymów oraz 33,3%, 46,5% i 50%, gdy perampanel podawany był w skojarzeniu z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi niebędącymi induktorami enzymów.¹⁹

Badania te wykazały, że podawanie perampanelu, jako leczenia wspomagającego w tej populacji pacjentów, raz na dobę w dawkach od 4 mg do 12 mg/dobę było istotnie bardziej skuteczne niż placebo.²⁰

Analiza skuteczności poszczególnych dawek wykazała, że podczas stosowania perampanelu w dawce 4 mg/dobę obserwuje się poprawę kontroli napadów padaczkowych, a korzyści z leczenia są większe po zwiększeniu dawki do 8 mg/dobę. W populacji ogólnej nie zaobserwowano wzrostu skuteczności dla dawki 12 mg/dobę w porównaniu do dawki 8 mg/dobę. Korzyści ze stosowania dawki 12 mg/dobę obserwowano u niektórych pacjentów, u których dawka 8 mg/dobę była tolerowana, lecz odpowiedź kliniczna na nią była niewystarczająca.²¹

Klinicznie istotne zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu do placebo osiągnięto już w drugim tygodniu leczenia, kiedy pacjenci osiągnęli dawkę dobową 4 mg.²²

W badaniach klinicznych u 1,7 do 5,8% pacjentów leczonych perampanelem stwierdzono brak napadów padaczkowych w czasie 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego, w porównaniu do 0% do 1% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.²³

Otwarte badanie rozszerzające

Dziewięćdziesiąt siedem procent pacjentów z napadami częściowymi, którzy ukończyli badania randomizowane, zostało włączonych do otwartego badania rozszerzającego (n = 1186). U pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu randomizowanym, zmieniono leczenie na perampanel po 16 tygodniach, po czym nastąpiła długa faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). Średnia zazwyczaj stosowana dawka dobowa wynosiła 10,05 mg.²⁴

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność perampanelu w leczeniu wspomagającym pacjentów w wieku 12 lat i starszych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką doświadczających napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym z wykorzystaniem placebo (Badanie 332).²⁵

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałe dawki 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły co najmniej 3 napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione podczas 8-tygodniowego okresu wstępnego. Łącznie 164 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej perampanel (N = 82) lub do grupy placebo (N = 82). Dawkę perampanelu stopniowo zwiększano przez 4 tygodnie do osiągnięcia dawki docelowej 8 mg na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki. Następnie pacjentów leczono najwyższą dawką osiągniętą na końcu okresu dostosowywania dawki przez kolejne 13 tygodni. Całkowity czas leczenia wynosił 17 tygodni, a badany lek podawano raz na dobę.²⁶

Wyniki badania wykazały, że całkowity odsetek pacjentów, u których w czasie leczenia uzyskano zmniejszenie liczby napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50%, był istotnie wyższy w grupie pacjentów otrzymujących perampanel (58%) niż w grupie placebo (35,8%), P = 0,0059.²⁷

Skuteczność leku różniła się w zależności od jednoczesnego stosowania induktorów enzymów. W terapii skojarzonej całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę o 50%, wynosił 22,2%, gdy perampanel podawano razem z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi indukującymi enzymy oraz 69,4%, gdy podawano go z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi niebędącymi induktorami enzymów. Należy jednak zauważyć, że liczba pacjentów otrzymujących perampanel łącznie z lekami indukującymi enzymy była niewielka (n = 9).²⁸

Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), P < 0,0001.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), P 29

Podczas 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego w badaniach klinicznych u 30,9% pacjentów (25/81) leczonych perampanelem stwierdzono brak napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, w porównaniu do 12,3% (10/81) u pacjentów otrzymujących placebo.³⁰

Inne podtypy uogólnionych napadów idiopatycznych

Należy podkreślić, że nie określono ostatecznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi, a dostępne dane są niewystarczające dla wyciągnięcia jednoznacznych wniosków. Również nie wykazano skuteczności perampanelu w leczeniu napadów nieświadomości.³¹

W Badaniu 332, w grupie pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, u których występowały również napady miokloniczne, brak napadów stwierdzono u 16,7% (4/24) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 13% (3/23) pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku pacjentów, u których równocześnie występowały napady nieświadomości, brak napadów stwierdzono u 22,2% (6/27) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 12,1% (4/33) pacjentów otrzymujących placebo. Brak jakichkolwiek napadów stwierdzono u 23,5% (19/81) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 4,9% (4/81) pacjentów otrzymujących placebo.³²

Otwarte badanie rozszerzające (napady toniczno-kloniczne)

Spośród 140 pacjentów, którzy ukończyli Badanie 332, 114 pacjentów (81,4%) zostało włączonych do otwartego badania rozszerzającego. U pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu randomizowanym, zmieniono leczenie na perampanel w ciągu 6 tygodni, po czym nastąpiła długa faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). W badaniu rozszerzającym modalna dawka dobowa wynosiła od ponad 4 do 8 mg na dobę dla 73,7% (84/114) pacjentów oraz od ponad 8 do 12 mg na dobę dla 16,7% (19/114) pacjentów.³³

Zmniejszenie częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o przynajmniej 50% obserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów po 1 roku leczenia podczas badania rozszerzającego (w stosunku do wyjściowej częstości napadów przed rozpoczęciem podawania perampanelu). Dane te są spójne z danymi dotyczącymi zmiany procentowej w częstości napadów i wykazały, że zmniejszenie odsetka napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50% miało zasadniczo charakter stały w czasie od tygodnia 26 do końca 2 roku. Podobne wyniki uzyskano, kiedy przeanalizowano na przestrzeni dłuższego czasu występowanie wszystkich rodzajów napadów oraz brak napadów wobec napadów mioklonicznych.³⁴

Zmiana leczenia na monoterapię

W retrospektywnym badaniu dotyczącym praktyki klinicznej, 51 pacjentom z padaczką, którzy otrzymywali perampanel jako leczenie wspomagające, zmieniono schemat leczenia na perampanel w monoterapii. U większości tych pacjentów w wywiadzie stwierdzono występowanie napadów częściowych.³⁵

Spośród tych pacjentów u 14 pacjentów (27%) powrócono w kolejnych miesiącach do schematu leczenia wspomagającego. W grupie 34 pacjentów, których obserwowano przez co najmniej 6 miesięcy, 24 pacjentów (71%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 6 miesięcy. Natomiast w grupie 10 pacjentów obserwowanych przez przynajmniej 18 miesięcy, 3 z nich (30%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 18 miesięcy.³⁶

Badania w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego perampanel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki opornej na leczenie (zespoły padaczkowe w zależności od obszaru wyładowań i wieku).³⁷

W trzech kluczowych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej, uczestniczyły 143 osoby w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki dla młodzieży były podobne do obserwowanych u osób dorosłych. W badaniu 332 uczestniczyły 22 osoby w wieku młodzieńczym, od 12 do 18 lat, a wyniki uzyskane dla tych osób były podobne do otrzymanych dla pacjentów dorosłych.³⁸

Przeprowadzono również 19-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo z otwartym badaniem rozszerzającym (badanie 235), które miało na celu ocenę krótkoterminowego wpływu perampanelu na funkcje poznawcze u 133 pacjentów w wieku młodzieńczym (perampanel n = 85, placebo n = 48), w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, u których stwierdzono niewystarczająco kontrolowane częściowe napady padaczkowe.³⁹

Funkcje poznawcze oceniono na podstawie parametru t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR (ang. Cognitive Drug Research), który odzwierciedla wyniki badania w pięciu zakresach: skupienia uwagi, ciągłości uwagi, jakości pamięci długoterminowej, jakości pamięci operacyjnej oraz szybkość pamięci. Średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia w badaniu podwójnie zaślepionym (19 tygodni), zgodnie z parametrem t w modelu CDR wynosiła 1,1 (7,14) w grupie otrzymującej placebo oraz -1 (8,86) w grupie otrzymującej perampanel, z różnicą pomiędzy grupami wartości średnich liczonych metodą najmniejszego kwadratu (95% CI) = -2,2 (-5,2, 0,8). Różnice te nie były istotne statystycznie (p = 0,145).⁴⁰

Wartości parametru t w punkcie początkowym w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR dla placebo i perampanelu wyniosły odpowiednio 41,2 (10,7) oraz 40,8 (13). U pacjentów otrzymujących perampanel w czasie otwartego badania rozszerzającego (n = 112), średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia w badaniu otwartym (52 tygodnie), zgodnie z parametrem t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR wynosiła -1 (9,91). Różnice te nie były istotne statystycznie (p = 0,96).⁴¹

Po okresie leczenia perampanelem trwającym nie więcej niż 52 tygodnie (n = 114), nie obserwowano wpływu leczenia na wzrost kości. Po okresie leczenia perampanelem trwającym nie więcej niż 104 tygodnie (n = 114) nie obserwowano wpływu leczenia na masę ciała, wzrost oraz rozwój płciowy.⁴²

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (Badanie 311) oceniano zależność pomiędzy ekspozycją na lek a skutecznością działania leczenia wspomagającego perampanelem u 180 dzieci (od 4 do 11 lat) z niewystarczająco kontrolowanymi napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.⁴³

Dawkę dostosowywano u pacjentów przez 11 tygodni do osiągnięcia dawki docelowej wynoszącej 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 12 mg/dobę) u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina i fenytoina) albo 12 mg/dobę bądź maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 16 mg/dobę) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące CYP3A. Dawkę perampanelu uzyskaną na koniec okresu jej dostosowywania utrzymywano przez 12 tygodni (łącznie 23 tygodnie ekspozycji) aż do zakończenia badania głównego. Pacjentów włączonych do badania kontynuacyjnego leczono przez dodatkowe 29 tygodni, uzyskując łączny czas ekspozycji wynoszący 52 tygodnie.⁴⁴

Wyniki badania u dzieci z częściowymi napadami padaczkowymi

U pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi (n = 148 pacjentów) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, i odsetek pacjentów bez napadów po 23 tygodniach leczenia perampanelem wynosiły, odpowiednio, -40,1%, 46,6% (n = 69/148) oraz 11,5% (n = 17/148) w odniesieniu do wszystkich napadów częściowych.⁴⁵

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.– 52.: n = 108 pacjentów, -69,4%), odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o 50% (tygodnie 40.–52.: 62%, n = 67/108), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.–52.: 13%, n = 14/108) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem.⁴⁶

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi z napadami wtórnie uogólnionymi (n = 54 pacjentów) wartości te wynosiły, odpowiednio, -58,7%, 64,8% (n = 35/54) oraz 18,5% (n = 10/54) w przypadku wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.⁴⁷

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.–52.: n = 41 pacjentów, -73,8%), odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o 50% (tygodnie 40.–52.: 80,5%, n = 33/41), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.–52.: 24,4%, n = 10/41) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem.⁴⁸

Wyniki badania u dzieci z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi

U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do < 7 lat) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, i odsetek pacjentów bez napadów wynosiły, odpowiednio, -69,2%, 63,6% (n = 14/22) oraz 54,5% (n = 12/22).<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do 49

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.– 52.: n = 13 pacjentów, -100%), odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o 50% (tygodnie 40.–52.: 61,5%, n = 8/13), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.–52.: 38,5%, n = 5/13) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem.⁵⁰

Jednak należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów.⁵¹

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do < 7 lat); uzyskane wartości wynosiły, odpowiednio, -56,5%, 63,2% (n = 12/19) i 52,6% (n = 10/19).<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do 52

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.–52.: n = 11 pacjentów, -100%), odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o 50% (tygodnie 40.–52.: 54,5%, n = 6/11), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.–52.: 36,4%, n = 4/11) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem. Również w tym przypadku, ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów, wyniki te należy interpretować z dużą ostrożnością.⁵³