Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji – ogólna charakterystyka

Perampanel nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT), co ma istotne znaczenie przy analizie potencjalnych interakcji lekowych. Profil metaboliczny substancji czynnej warunkuje jednak możliwość wystąpienia interakcji z różnymi grupami leków oraz substancji, które mogą wpływać na skuteczność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo farmakoterapii.¹

Interakcje perampanelu z innymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi

Potencjalne interakcje perampanelu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi były przedmiotem badań klinicznych. Zostały one przeanalizowane w ramach zbiorczej analizy farmakokinetycznej populacji z trzech badań klinicznych III fazy z udziałem młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi, w których stosowano dawki do 12 mg raz na dobę. Dodatkowo przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji obejmującą dwadzieścia badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów (dawki do 36 mg), jedno badanie fazy II oraz sześć badań fazy III z udziałem dzieci, młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi lub z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (dawki do 16 mg raz na dobę).²

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi wykazała, że całkowity klirens perampanelu znacząco wzrasta po jednoczesnym podaniu z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi. Szczególnie istotny wpływ zaobserwowano w przypadku karbamazepiny (3-krotny wzrost klirensu) oraz fenytoiny i okskarbazepiny (2-krotny wzrost). Te substancje są znanymi induktorami enzymów metabolicznych, co wyjaśnia mechanizm oddziaływania. Fakt ten należy uwzględnić przy modyfikacji schematu terapeutycznego – zarówno przy dołączaniu tych leków przeciwpadaczkowych, jak i przy ich odstawianiu.³

Z kolei leki takie jak klonazepam, lewetiracetam, fenobarbital, topiramat, zonisamid, klobazam, lamotrygina ani kwas walproinowy nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na klirens perampanelu.⁴

Istotne jest także, że perampanel w najwyższych poddawanych ocenie dawkach (12 mg/dobę) nie wpływał w sposób klinicznie istotny na klirens większości badanych leków przeciwpadaczkowych, takich jak klonazepam, lewetiracetam, fenobarbital, fenytoina, topiramat, zonisamid, karbamazepina, klobazam, lamotrygina czy kwas walproinowy.⁵

Wykazano natomiast, że perampanel zmniejsza klirens okskarbazepiny o 26%. Należy jednak pamiętać, że okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez reduktazę cytozolową do aktywnego metabolitu, monohydroksykarbazepiny. Nie określono jeszcze wpływu perampanelu na stężenie tego aktywnego metabolitu.⁶

Niezależnie od występujących interakcji, perampanel należy podawać w dawce pozwalającej na uzyskanie optymalnego działania klinicznego, dostosowanej indywidualnie do potrzeb pacjenta, bez względu na jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych.⁷

Tabela interakcji perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi

Dane z tabeli pochodzą z badań klinicznych opisanych w charakterystyce produktu leczniczego.⁸

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Przeprowadzone badania kliniczne wskazują na istotny wpływ perampanelu w dawce 12 mg na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. U zdrowych kobiet, którym podawano perampanel przez 21 dni w dawce 12 mg jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na lewonorgestrel – zarówno średnie wartości Cmax, jak i AUC były niższe o 40%. Dla porównania, perampanel w dawkach 4 lub 8 mg/dobę nie wykazywał takiego efektu.⁹

W przypadku etynyloestradiolu wartość AUC nie zmieniała się pod wpływem perampanelu w dawce 12 mg, natomiast wartość Cmax była mniejsza o 18%.¹⁰

W świetle powyższych danych, u kobiet, u których konieczne jest stosowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę, należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron. W takich przypadkach zaleca się stosowanie dodatkowej, skutecznej metody antykoncepcji, takiej jak wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna lub prezerwatywa.¹¹

Interakcje z substratami i modulatorami cytochromu P450

Wpływ perampanelu na substraty CYP3A

Badania przeprowadzone u osób zdrowych wykazały, że perampanel podawany w dawce 6 mg raz na dobę przez 20 dni powodował zmniejszenie wartości AUC midazolamu o 13%. Należy mieć na uwadze, że przy większych dawkach perampanelu nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia ekspozycji na midazolam lub inne wrażliwe substraty CYP3A.¹²

Wpływ induktorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, mogą zmniejszać stężenie perampanelu w osoczu. Jednocześnie w ich obecności istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia wyższych stężeń reaktywnych metabolitów perampanelu w osoczu, co może mieć znaczenie kliniczne.¹³

Wykazano również, że felbamat, który zmniejsza stężenie niektórych produktów leczniczych, może także zmniejszać stężenie perampanelu.¹⁴

Wpływ inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Badania kliniczne z udziałem osób zdrowych wykazały, że ketokonazol, który jest inhibitorem cytochromu P450 3A4, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 10 dni, powodował wzrost wartości AUC perampanelu o 20% oraz wydłużenie okresu półtrwania perampanelu o 15% (67,8 h vs. 58,4 h). Należy wziąć pod uwagę, że silniejszy efekt może wystąpić w przypadku skojarzonego stosowania perampanelu z inhibitorem cytochromu CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub przy długotrwałym podawaniu inhibitora.¹⁵

Interakcje z lewodopą

W badaniach przeprowadzonych u osób zdrowych nie zaobserwowano wpływu perampanelu (4 mg raz na dobę, przez 19 dni) na wartości Cmax i AUC dla lewodopy. Oznacza to, że perampanel nie wpływa na farmakokinetykę lewodopy, co jest istotną informacją dla pacjentów leczonych jednocześnie preparatami zawierającymi lewodopę.¹⁶

Interakcje perampanelu z alkoholem

Przeprowadzone badania interakcji farmakodynamicznych z udziałem osób zdrowych wykazały, że wpływ perampanelu na wykonywanie zadań wymagających koncentracji i czujności, takich jak zdolność prowadzenia pojazdów, wykazuje charakter addytywny lub wysoce addytywny w połączeniu z alkoholem. Oznacza to istotne wzmocnienie działania obu substancji przyjmowanych łącznie.¹⁷

Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, zgodnie z oceną przeprowadzoną za pomocą pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States). Podobne działania mogą wystąpić również przy jednoczesnym podawaniu perampanelu i innych produktów leczniczych o działaniu przeciwdepresyjnym, które hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego (OUN).¹⁸

Szczegółowe zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania perampanelu z alkoholem

Ze względu na potwierdzone w badaniach klinicznych addytywne działanie perampanelu i alkoholu, należy przestrzegać następujących zaleceń:

• Całkowita abstynencja – wskazana jest całkowita abstynencja od spożywania alkoholu podczas terapii perampanelem ze względu na znaczące nasilenie działania depresyjnego na OUN
• Zaburzenia poznawcze i psychomotoryczne – jednoczesne spożywanie alkoholu znacząco nasila zaburzenia koncentracji, wydłuża czas reakcji oraz pogarsza koordynację ruchową
• Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn – bezwzględnie przeciwwskazane po jednoczesnym przyjęciu perampanelu i alkoholu
• Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać objawy niepożądane związane z perampanelem, takie jak senność, zawroty głowy, ataksja
• Zaburzenia zachowania – istnieje ryzyko nasilenia agresji, drażliwości i innych zaburzeń zachowania opisywanych przy stosowaniu perampanelu

Tabela interakcji perampanelu z różnymi substancjami

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji perampanelu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Jednakże analiza populacyjna danych farmakokinetycznych obejmująca młodzież w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku od 4 do 11 lat nie wykazała istotnych różnic w zakresie interakcji w porównaniu do populacji osób dorosłych. Z tego względu, zalecenia dotyczące interakcji lekowych dla dorosłych można również zastosować u pacjentów pediatrycznych, z uwzględnieniem odpowiedniego dawkowania.¹⁹