Właściwości farmakokinetyczne Fulvestrant Vipharm

Fulvestrant Vipharm, którego substancją czynną jest fulwestrant w dawce 250 mg/5 ml w postaci roztworu do wstrzykiwań, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych właściwości, istotnych z punktu widzenia stosowania klinicznego.¹

Wchłanianie fulwestrantu

Po podaniu domięśniowym fulwestrant wchłania się powoli do krwiobiegu, co jest charakterystyczne dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Przy stosowaniu dawki 500 mg (dwie ampułko-strzykawki po 250 mg) obserwuje się osiągnięcie stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. W warunkach stanu stacjonarnego średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą:

• AUC: 475 ng.dni/ml (zmienność 33,4%)
• Cmax: 25,1 ng/ml (zmienność 35,3%)
• Cmin: 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%)

²

Warto podkreślić, że stężenia fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym charakteryzują się stosunkowo wąskim zakresem wahań – stężenie maksymalne jest jedynie do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Ekspozycja na lek wykazuje proporcjonalność do podanej dawki w zakresie od 50 do 500 mg po podaniu domięśniowym.³

Dystrybucja fulwestrantu w organizmie

Dystrybucja fulwestrantu w organizmie charakteryzuje się szybkim i rozległym rozmieszczeniem w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3-5 l/kg, wskazuje na przeważającą obecność leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant w 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z frakcjami lipoprotein, takimi jak:

• lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL)
• lipoproteiny o małej gęstości (LDL)
• lipoproteiny o dużej gęstości (HDL)

⁴

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnych interakcji na poziomie kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami, a wiązanie z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP) nie zostało określone.⁵

Metabolizm fulwestrantu

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, ale wiadomo, że podlega licznym przemianom biologicznym, podobnie jak endogenne steroidy. Zidentyfikowane metabolity fulwestrantu obejmują:

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3-glukuroniany
• 17-glukuroniany

⁶

Aktywność antyestrogenowa tych metabolitów jest mniejsza lub porównywalna z aktywnością związku macierzystego. Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby oraz rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 jest jedynym enzymem tej grupy uczestniczącym w oksydacji fulwestrantu in vitro. Jednakże dane in vivo sugerują, że główną rolę w metabolizmie fulwestrantu mogą odgrywać enzymy nienależące do układu cytochromu P-450.⁷

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy cytochromu P-450.⁸

Eliminacja fulwestrantu

Eliminacja fulwestrantu zachodzi głównie w postaci metabolitów. Podstawową drogą wydalania jest droga z kałem, natomiast z moczem wydala się mniej niż 1% substancji. Fulwestrant charakteryzuje się dużym klirensem wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co wskazuje na istotny udział wątroby w procesie eliminacji leku.⁹

Końcowy okres półtrwania (t0,5) po podaniu domięśniowym wynosi około 50 dni i jest determinowany głównie przez szybkość wchłaniania leku z miejsca podania.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań III fazy nie wykazała istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu w zależności od:

• wieku pacjentek (zakres 33-89 lat)
• masy ciała (zakres 40-127 kg)
• przynależności rasowej

¹¹

Farmakokinetyka u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono wpływu na parametry farmakokinetyczne fulwestrantu.¹²

Farmakokinetyka u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby

Badanie kliniczne przeprowadzone u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) wykazało istotne zmiany w farmakokinetyce fulwestrantu. Po podaniu pojedynczej dawki preparatu o krótkim działaniu domięśniowo, zaobserwowano około 2,5-krotny wzrost AUC u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych uczestników badania. Zwiększona w ten sposób ekspozycja na fulwestrant jest jednak uważana za dobrze tolerowaną.¹³

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne fulwestrantu zostały ocenione w badaniu klinicznym przeprowadzonym u 30 dziewcząt w wieku 1-8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta. Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała w schemacie comiesięcznym. Uzyskane wyniki przedstawiały następujące wartości geometrycznej mediany (SD) parametrów w stanie stacjonarnym:

• Minimalne stężenie w osoczu (Cmin, ss): 4,2 (0,9) ng/ml
• Pole pod krzywą AUC: 3680 (1020) ng*hr/ml

¹⁵

Pomimo ograniczonej ilości zebranych danych, minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się być porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych pacjentów.¹⁶