Właściwości farmakodynamiczne
Fulvestrant Vipharm 250 mg/5 ml

Mechanizm działania fulwestrantu

Fulwestrant należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w terapii hormonalnej, antyestrogenów (kod ATC: L02BA 03). Substancja ta działa jako kompetycyjny antagonista receptora estrogenowego, wykazując porównywalne z estradiolem powinowactwo do tego receptora. Mechanizm działania fulwestrantu polega na blokowaniu troficznego działania estrogenów poprzez zmniejszenie ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego, bez wykazywania nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego.¹

Badania potwierdzające mechanizm działania

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejsza ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Ponadto zaobserwowano znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej fulwestrantu.²

Badania w zakresie leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazały, że fulwestrant w dawce 500 mg skuteczniej ogranicza ekspresję receptora estrogenowego oraz markera proliferacji Ki67 w porównaniu do dawki 250 mg. Obserwacja ta potwierdza zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki leku.³

Skuteczność kliniczna w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia – badanie CONFIRM

Skuteczność kliniczną fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym trzeciej fazy (CONFIRM), które objęło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Do badania kwalifikowano pacjentki, u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo doszło do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego.⁴

W badaniu wyodrębniono dwie główne podgrupy pacjentek:

• Podgrupa antyestrogenowa – 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo progresji w trakcie leczenia antyestrogenami
• Podgrupa inhibitorów aromatazy – 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy

⁵

Głównym celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dwóch różnych dawkach: 500 mg (n=362) oraz 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji choroby (PFS). Oceniano również szereg drugorzędowych punktów końcowych, takich jak: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych z korzyścią kliniczną (CBR) oraz przeżycie całkowite (OS).⁶

Wyniki skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM

Wyniki badania CONFIRM wykazały istotną przewagę fulwestrantu w dawce 500 mg nad dawką 250 mg w zakresie kluczowych parametrów skuteczności:

⁷

Interpretacja wyników skuteczności klinicznej

Analiza czasu wolnego od progresji choroby (PFS) wykazała statystycznie istotną przewagę fulwestrantu w dawce 500 mg nad dawką 250 mg w całej badanej populacji (6,5 vs 5,5 miesiąca; HR=0,80; p=0,006). Szczególnie wyraźna różnica na korzyść wyższej dawki występowała w podgrupie pacjentek wcześniej leczonych antyestrogenami (8,6 vs 5,8 miesiąca; HR=0,76; p=0,013).⁸

Przeżycie całkowite (OS) również było istotnie dłuższe w grupie otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg w porównaniu z dawką 250 mg (26,4 vs 22,3 miesiąca; HR=0,81; p=0,016). Podobnie jak w przypadku PFS, szczególną korzyść odnieśli pacjentki z podgrupy uprzednio leczonej antyestrogenami (30,6 vs 23,9 miesiąca; HR=0,79; p=0,038).⁹

W zakresie odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR) nie zaobserwowano istotnych różnic między dawkami fulwestrantu – odsetek ten wynosił 13,8% w grupie otrzymującej 500 mg oraz 14,6% w grupie 250 mg. Podobne wyniki uzyskano w obu analizowanych podgrupach pacjentek.¹⁰

Analiza odsetka pacjentek z korzyścią kliniczną (CBR) wykazała numeryczną przewagę dawki 500 mg nad dawką 250 mg (45,6% vs 39,6%), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. W podgrupie pacjentek leczonych wcześniej antyestrogenami różnica na korzyść wyższej dawki była większa (52,4% vs 45,1%), ale również nie osiągnęła statystycznej istotności.¹¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Fulwestrant jest silnym, selektywnym antagonistą receptora estrogenowego, którego mechanizm działania polega na zmniejszeniu ekspresji białka receptorowego ER bez wykazywania aktywności agonistycznej. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność fulwestrantu w dawce 500 mg w leczeniu zaawansowanego raku piersi u kobiet po menopauzie, wykazując jego przewagę nad dawką 250 mg w zakresie wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby oraz przeżycia całkowitego. Szczególną korzyść z zastosowania wyższej dawki odniosły pacjentki z grupy uprzednio leczonej antyestrogenami. Wyniki te potwierdzają, że fulwestrant w dawce 500 mg stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia.¹²