Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fulvestrant Vipharm 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fulvestrant Vipharm

Dane przedkliniczne dla fulwestrantu obejmują szereg badań toksykologicznych, wpływu na reprodukcję oraz potencjału rakotwórczego, dostarczając kompleksowych informacji o profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem klinicznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego fulwestrantu.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Fulwestrant charakteryzuje się niską toksycznością ostrą po podaniu jednorazowym. W badaniach z wielokrotnym podaniem leku wszystkie badane gatunki zwierząt dobrze tolerowały zarówno produkt referencyjny, jak i fulwestrant w różnych postaciach farmaceutycznych.²

W miejscu podania obserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które były związane głównie z działaniem substancji pomocniczych produktu leczniczego. Istotne jest, że w badaniach na królikach zapalenie mięśni w miejscu podania fulwestrantu było bardziej nasilone w porównaniu do miejsca, gdzie podawano próbkę kontrolną zawierającą sól fizjologiczną.³

W badaniach toksyczności przewlekłej u psów (trwających 12 miesięcy) odnotowano przypadki zapalenia tętnic obejmujące różne tkanki.⁴

Działanie farmakologiczne antyestrogenowe

Badania na szczurach i psach z wielokrotnym podaniem domięśniowym fulwestrantu wykazały objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty te dotyczyły przede wszystkim żeńskiego układu rozrodczego oraz narządów wrażliwych na działanie hormonów u obu płci.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach odnotowano wpływ fulwestrantu na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym obserwowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, natomiast po podaniu dożylnym u jednego psa wystąpiło zahamowanie zatokowe. Należy podkreślić, że efekty te zaobserwowano przy stężeniach leku wielokrotnie wyższych (Cmax > 15 razy) niż stężenia terapeutyczne osiągane u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji.^{15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.”>6}

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału genotoksycznego fulwestrantu.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Fulwestrant w dawkach zbliżonych do terapeutycznych wykazywał działania niepożądane na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy, co przypisuje się jego mechanizmowi działania antyestrogenowego. W badaniach na szczurach zaobserwowano:⁸

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudności przy porodzie)
• Zwiększoną częstość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

W przypadku samic królików, którym podawano fulwestrant, obserwowano:⁹

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału rakotwórczego fulwestrantu na szczurach i myszach. U szczurów, którym podawano domięśniowo fulwestrant, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic po podaniu dużych dawek (10 mg/szczur/15 dni) oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców.¹⁰

W badaniu na myszach po codziennym doustnym podawaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych).¹¹

Ekspozycja systemowa a skutki rakotwórcze

Analiza ekspozycji układowej (AUC) dla największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL) wykazała:¹²

• U szczurów: około 1,5-krotność oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotność ekspozycji u mężczyzn
• U myszy: około 0,8-krotność oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn

Istotne jest, że indukcja obserwowanych nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznawane za adekwatne do przewidywania bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym, co powinno być uwzględnione przy usuwaniu niewykorzystanego produktu leczniczego.¹⁴