Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fulvestrant

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu opierają się na szeregu badań toksykologicznych, reprodukcyjnych i onkologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi.

Toksyczność ostra i przewlekła

Fulwestrant charakteryzuje się niewielką toksycznością ostrą. W badaniach wykazano, że zarówno referencyjny produkt leczniczy, jak i inne preparaty zawierające fulwestrant były dobrze tolerowane przez wszystkie badane gatunki zwierząt podczas wielokrotnego podawania leku. W miejscu podania obserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które wynikały głównie z działania substancji pomocniczych produktu leczniczego. Warto zaznaczyć, że w badaniach na królikach zapalenie mięśni w miejscu podania fulwestrantu było bardziej nasilone w porównaniu z miejscem podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.¹

Działanie antyestrogenowe w badaniach wielokrotnego podania

Badania przeprowadzone na szczurach i psach po wielokrotnych domięśniowych wstrzyknięciach fulwestrantu ujawniły objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Skutki te dotyczyły przede wszystkim żeńskiego układu rozrodczego oraz narządów wrażliwych na działanie hormonów u obu płci. U części psów otrzymujących lek przez dłuższy okres (12 miesięcy) zaobserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach prowadzonych na psach zaobserwowano, że fulwestrant podawany doustnie oraz dożylnie wywierał wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym zanotowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, natomiast po podaniu dożylnym u jednego psa wystąpiło zahamowanie zatokowe. Należy podkreślić, że reakcje te wystąpiły przy stężeniach leku wielokrotnie przewyższających stężenia terapeutyczne u ludzi (C_max >15 razy), dlatego uznaje się je za mało istotne w praktyce klinicznej.^{Genotoksyczność}

Przeprowadzone badania nie wykazały działania genotoksycznego fulwestrantu, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa jego stosowania.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję oraz jego potencjalne działanie uszkadzające na zarodek i płód, obserwowane przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych, wynika bezpośrednio z jego mechanizmu działania antyestrogenowego. W badaniach na szczurach zaobserwowano następujące efekty:

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocja (trudności podczas porodu)
• Zwiększona częstość występowania różnych zaburzeń u płodów, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików przyjmujących fulwestrant odnotowano:

• Poronienia
• Zwiększona masa łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększona liczba nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

Powyższe obserwacje potwierdzają wpływ mechanizmu antyestrogenowego fulwestrantu na procesy rozrodcze.⁵

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjalnego działania rakotwórczego fulwestrantu na dwóch gatunkach zwierząt:

Badania na szczurach (podanie domięśniowe)

W dwuletnim badaniu na szczurach, którym domięśniowo podawano fulwestrant w dużych dawkach (10 mg/szczur/15 dni), zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic
• Zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców

Badania na myszach (podanie doustne)

W dwuletnim badaniu na myszach, którym doustnie podawano fulwestrant w dawkach 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę, odnotowano:

• Zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych)

Analiza ekspozycji układowej (AUC) przy największej dawce bez obserwowanego działania wykazała, że była ona:

• U szczurów: około 1,5-krotność oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotność ekspozycji u mężczyzn
• U myszy: około 0,8-krotność oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn

Warto podkreślić, że indukcja opisanych nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. Z tego powodu wyniki tych badań nie są uznawane za odpowiednie do przewidywania efektów stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.⁶

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceny ryzyka dla środowiska (Environmental Risk Assessment, ERA) przeprowadzone dla fulwestrantu wykazały, że substancja ta może powodować działania niepożądane w środowisku wodnym. Informacja ta jest istotna dla właściwego usuwania produktu i stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa ekologicznego.⁷