Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych leku Fulvestrant Medical Valley opiera się na szczegółowych badaniach procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej. Właściwości te są kluczowe dla zrozumienia działania leku w organizmie pacjenta oraz optymalizacji schematu dawkowania.

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, substancja czynna ulega powolnemu wchłanianiu z miejsca podania. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od iniekcji. Stosowanie dawki 500 mg (dwie ampułko-strzykawki po 250 mg) prowadzi do osiągnięcia stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio: AUC 475 ng.dni/mL (ze współczynnikiem zmienności 33,4%), Cmax 25,1 ng/mL (CV=35,3%) oraz Cmin 16,3 ng/mL (CV=25,9%).¹

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest stosunkowo wąski zakres stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym, przy czym stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Istotną informacją dla klinicystów jest fakt, że po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja na lek wykazuje liniową, proporcjonalną zależność od zastosowanej dawki.²

Dystrybucja

Fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach po podaniu. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, wskazuje na znaczącą lokalizację leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – na poziomie 99%. Wiąże się głównie z frakcjami lipoprotein o różnej gęstości, w tym przede wszystkim z:³

• lipoproteinami o bardzo małej gęstości (VLDL – Very Low Density Lipoprotein)
• lipoproteinami o małej gęstości (LDL – Low Density Lipoprotein)
• lipoproteinami o dużej gęstości (HDL – High Density Lipoprotein)

Warto zauważyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji związanych z kompetycyjnym mechanizmem wiązania fulwestrantu z białkami osocza. Nie określono również stopnia wiązania substancji czynnej z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG – Sex Hormone Binding Globulin).⁴

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został dotychczas w pełni poznany. Wiadomo, że substancja czynna podlega wielu przemianom biologicznym, podobnie jak endogenne steroidy. W trakcie badań zidentyfikowano następujące metabolity fulwestrantu:⁵

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3-glukuroniany
• 17-glukuroniany

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że zidentyfikowane metabolity charakteryzują się mniejszą lub porównywalną aktywnością antyestrogenową w porównaniu do związku macierzystego.⁶

Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450 jest jedynym biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednak w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie wydają się odgrywać enzymy nienależące do układu cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można również stwierdzić, że fulwestrant nie wywiera działania hamującego na poszczególne izoenzymy układu cytochromu CYP450.⁷

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, natomiast z moczem wydalane jest mniej niż 1% substancji. Lek charakteryzuje się dużym klirensem wynoszącym 11±1,7 mL/min/kg, co wskazuje na znaczący udział wątroby w procesie eliminacji.⁸

Końcowy okres półtrwania (t0,5) fulwestrantu po podaniu domięśniowym wynosi około 50 dni. Należy podkreślić, że wartość ta zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania substancji czynnej z miejsca podania, a nie od procesów eliminacji.⁹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Wpływ czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań III fazy wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu w zależności od:¹⁰

• Wieku pacjentek – badania obejmowały kobiety w wieku od 33 do 89 lat
• Masy ciała – badania obejmowały pacjentki o masie ciała w zakresie 40-127 kg
• Rasy – nie stwierdzono różnic etnicznych wpływających na farmakokinetykę leku

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ nie wymaga modyfikacji dawkowania u pacjentek z takimi zaburzeniami.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh). W badaniu zastosowano pojedynczą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano około 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu do zdrowych uczestniczek badania. Przewiduje się, że taki wzrost ekspozycji będzie dobrze tolerowany przez pacjentki otrzymujące fulwestrant.¹²

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym obejmującym 30 dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune-Albrighta. Pacjentki w wieku od 1 do 8 lat otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) wynosiła 4,2 (0,9) ng/mL, a powierzchnia pola pod krzywą AUCss – 3680 (1020) ng*h/mL.¹⁴

Pomimo ograniczonej ilości danych, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.¹⁵