Właściwości farmakodynamiczne leku Fromilid 125 mg/5 ml

Klarytromycyna, substancja czynna preparatu Fromilid, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, podgrupy makrolidów (kod ATC: J 01 FA 09). Jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A, wykazującą silne działanie przeciwbakteryjne względem szerokiego spektrum patogenów.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna wywiera swoje działanie przeciwbakteryjne poprzez przyłączanie się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach bakterii wrażliwych, co prowadzi do zahamowania syntezy białek bakteryjnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwukrotnie niższe w porównaniu do erytromycyny, co świadczy o jej większej skuteczności.²

Badania laboratoryjne wykazały wyjątkowo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia jest silne działanie bakteriobójcze wobec Helicobacter pylori, przy czym aktywność ta jest wyraźnie większa w środowisku obojętnym niż kwaśnym. Lek wykazuje również potwierdzoną skuteczność wobec istotnych klinicznie drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium.³

Warto zauważyć, że drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz inne Gram-ujemne pałeczki niepowodujące fermentacji laktozy wykazują brak wrażliwości na klarytromycynę w badaniach in vitro.⁴

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Drobnoustroje potwierdzone jako wrażliwe na klarytromycynę zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo obejmują:⁵

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁶
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁷
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae⁸
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w którego skład wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare⁹
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori¹⁰

Istotną cechą klarytromycyny jest to, że wytwarzanie beta-laktamazy przez bakterie zwykle nie wpływa na jej aktywność. Należy jednak zaznaczyć, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje także oporność na klarytromycynę.¹¹

Drobnoustroje potencjalnie wrażliwe

Badania laboratoryjne in vitro wskazują na potencjalną wrażliwość na klarytromycynę następujących drobnoustrojów, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji wymaga potwierdzenia w odpowiednio udokumentowanych badaniach klinicznych:¹²

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹³
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹⁴
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁶
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni¹⁷

Aktywny metabolit klarytromycyny

Ważnym aspektem działania klarytromycyny jest obecność jej mikrobiologicznie czynnego metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Związek ten wykazuje aktywność przeciwbakteryjną zbliżoną lub do 2 razy słabszą niż związek macierzysty wobec większości patogenów. Wyjątkiem jest Haemophilus influenzae, wobec którego metabolit działa dwukrotnie silniej niż sama klarytromycyna. Dodatkowo, związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują synergistyczne lub addycyjne działanie przeciwko H. influenzae zarówno in vitro, jak i in vivo, w zależności od rodzaju szczepu.¹⁸

Skuteczność na modelach zwierzęcych

W eksperymentalnych modelach zakażeń u zwierząt zaobserwowano, że klarytromycyna wykazuje 2-10 razy silniejsze działanie niż erytromycyna. Przykładowo, u myszy klarytromycyna okazała się skuteczniejsza od erytromycyny w leczeniu:¹⁹

• zakażeń ogólnoustrojowych
• ropni podskórnych
• zakażeń układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae

Szczególnie imponujące wyniki obserwowano u świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella. Klarytromycyna podawana dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę przewyższała skutecznością erytromycynę stosowaną w dawce 50 mg/kg mc./dobę.²⁰

Mechanizmy oporności bakterii

Nabyta oporność na makrolidy u głównych patogenów takich jak S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się przede wszystkim poprzez dwa mechanizmy:²¹

1. Metylacja rybosomu przez enzym (gen erm) – modyfikacja miejsca wiązania antybiotyku do rybosomu bakteryjnego, uniemożliwiająca jego przyłączenie.²²
2. Aktywny transport na zewnątrz komórki (geny mef lub msr) – system aktywnego wypompowywania antybiotyku z komórki bakteryjnej, przez co lek nie osiąga swojego miejsca działania, czyli rybosomu.²³

Należy podkreślić, że u Moraxella lub Haemophilus spp. nie zidentyfikowano dotąd mechanizmów nabytej oporności. Istniejące mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciwko makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna.²⁴

Istotną klinicznie informacją jest brak związku pomiędzy mechanizmami oporności na penicylinę i oporności na makrolidy. Natomiast szczególną uwagę należy zwrócić na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem genu erm między makrolidami (w tym klarytromycyną) a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.²⁵

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) zdefiniował następujące stężenia graniczne klarytromycyny, pozwalające na odróżnienie drobnoustrojów wrażliwych od opornych:²⁶

W przypadku stosowania klarytromycyny w celu eradykacji Helicobacter pylori Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.²⁷

Należy pamiętać, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz okresu. W praktyce klinicznej zaleca się uzyskanie informacji o lokalnych wzorcach oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W sytuacjach gdy lokalne współczynniki oporności są tak wysokie, że użyteczność klarytromycyny w leczeniu niektórych typów zakażeń jest wątpliwa, wskazana jest konsultacja z ekspertami w dziedzinie mikrobiologii klinicznej i chorób zakaźnych.²⁸