Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny dostarczają istotnych informacji na temat jej toksyczności ostrej, podostrej, wpływu na rozrodczość oraz potencjału mutagennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących leku Fromilid (125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej).

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na 3-dniowych myszach, wartość LD50 dla klarytromycyny w postaci zawiesiny wynosiła 1290 mg/kg mc. u samców oraz 1230 mg/kg mc. u samic. W przypadku 3-dniowych szczurów wartości te wynosiły odpowiednio 1330 mg/kg mc. dla samców i 1270 mg/kg mc. dla samic. Dla porównania, u dorosłych osobników wartości LD50 po podaniu doustnym były znacząco wyższe – około 2700 mg/kg mc. u myszy i około 3000 mg/kg mc. u szczurów. Obserwacja ta jest zgodna z wynikami badań innych antybiotyków z grup penicylin, cefalosporyn i makrolidów, gdzie wartości LD50 są zwykle niższe u młodych zwierząt w porównaniu z osobnikami dorosłymi.¹

W badaniach prowadzonych na myszach i szczurach zaobserwowano następujące efekty toksyczne:

• Zmniejszenie masy ciała lub niewielkie jej przyrosty
• Osłabienie odruchu ssania i ruchów samoistnych w pierwszych dniach po podaniu leku
• Ciemnoczerwone zabarwienie płuc u myszy i u 25% szczurów (wykazane w badaniu sekcyjnym)
• Obecność czerwonoczarnej substancji w jelitach szczurów otrzymujących dawkę ≥2197 mg/kg mc., najprawdopodobniej w następstwie krwawienia z jelit

Przyczyną śmierci zwierząt było prawdopodobnie wyniszczenie spowodowane zahamowaniem odruchu ssania i/lub krwawieniem z jelit.²

Toksyczność podostra

W badaniach toksyczności podostrej na 5-dniowych szczurach karmionych mlekiem matki, podawano klarytromycynę w zawiesinie przez dwa tygodnie w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę. U zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (200 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Obniżenie średnich wartości stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu
• Zwiększenie średniej masy nerek
• Minimalne lub łagodne wieloogniskowe zwyrodnienie nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych
• Zwiększoną częstość występowania zmian zapalnych w nerkach

W tym badaniu za dawkę nietoksyczną uznano 55 mg/kg mc./dobę.³

Toksyczność przewlekła

W sześciotygodniowych badaniach toksyczności przewlekłej u młodych szczurów, którym podawano doustnie klarytromycynę w zawiesinie (dawki: 0, 15, 50 i 150 mg/kg mc./dobę), nie odnotowano żadnych zgonów. Objawy toksyczności zaobserwowane u zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (150 mg/kg mc./dobę) obejmowały:

• Nasilony ślinotok występujący 1-2 godziny po podaniu leku w ostatnich 3 tygodniach narażenia
• Niższą masę ciała przez pierwsze trzy tygodnie podawania
• Obniżony średni poziom białka w surowicy
• Zwiększoną średnią względną masę wątroby

Nie wykryto żadnych mikroskopowych ani makroskopowych zmian histopatologicznych. Dawkę 150 mg/kg mc./dobę uznano za wywołującą pierwsze objawy toksyczności, natomiast dawkę 50 mg/kg mc./dobę określono jako nietoksyczną.⁴

W badaniach na 3-tygodniowych psach rasy beagle, którym podawano doustnie klarytromycynę w dawkach 0, 30, 100 lub 300 mg/kg mc./dobę przez 4 tygodnie, nie odnotowano zgonów ani zmian w stanie ogólnym zwierząt. Badanie pośmiertne nie wykazało żadnych makroskopowych nieprawidłowości. W grupie zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (300 mg/kg mc./dobę) badanie histopatologiczne wykazało:

• Gromadzenie się tłuszczu w hepatocytach w środkowej części zrazika (w mikroskopie świetlnym)
• Naciekanie komórek przestrzeni wrotnej (w mikroskopie świetlnym)
• Obecność kropelek tłuszczu w hepatocytach (w mikroskopie elektronowym)

Dawkę 300 mg/kg mc./dobę uznano za toksyczną dla psów rasy beagle, natomiast dawkę 100 mg/kg mc./dobę określono jako nietoksyczną.⁵

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania nad płodnością i rozrodczością prowadzone na samcach i samicach szczurów nie wykazały wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na:

• Cykl rujowy
• Płodność
• Przebieg porodu
• Liczbę potomstwa i jego zdolność do życia

Nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny w badaniach na szczurach szczepu Wistar (podanie doustne), szczurach szczepu Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne), białych królikach nowozelandzkich oraz małpach z rodziny makakowatych.⁶

Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków doświadczalnych, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji, a nie działaniu teratogennemu leku.⁷

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano różny współczynnik częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Należy jednak podkreślić, że dawki zastosowane w tych badaniach przekraczały 70-krotnie maksymalne dobowe dawki kliniczne stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie uznano za wynik działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie za efekt teratogenny.⁸

U małp klarytromycyna w dawce około 10 razy większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży powodowała wczesne poronienie. Działanie to przypisano toksycznemu wpływowi dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. W dodatkowych badaniach na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5 razy większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazano szczególnych zagrożeń dla płodu.⁹

W badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawka około 70 razy większa niż stosowana u ludzi) nie stwierdzono działania mutagennego. Ponadto, badania na szczurach samcach narażonych przewlekle na bardzo duże dawki klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35 razy więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazały czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁰

Mutagenność

W badaniach mutagenności przeprowadzonych z wykorzystaniem testu Amesa nie wykazano potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Natomiast stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹¹