Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Przedstawiona analiza farmakokinetyki klarytromycyny obejmuje szczegółowe dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Fromilid (125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej). Ocena parametrów farmakokinetycznych została przeprowadzona w różnych grupach pacjentów, z uwzględnieniem specyficznych stanów klinicznych.¹

Wchłanianie klarytromycyny

Klarytromycyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna leku w postaci tabletek 250 mg wynosi około 50%. Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku nieznacznie opóźnia zarówno wchłanianie klarytromycyny, jak i tworzenie się jej czynnego mikrobiologicznie metabolitu – 14-OH-klarytromycyny. Co istotne, przyjęcie leku po posiłku nie wpływa na jego dostępność biologiczną.²

Badania dostępności biologicznej i właściwości farmakokinetycznych klarytromycyny w postaci zawiesiny przeprowadzono zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Wykazano, że dostępność biologiczna u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki zawiesiny była porównywalna lub nieznacznie większa niż w przypadku tabletek (dla obu postaci leku dawka wynosiła 250 mg). Podobnie jak w przypadku tabletek, pokarm w niewielkim stopniu opóźniał wchłanianie klarytromycyny w postaci zawiesiny, nie wpływając na jej dostępność biologiczną.³

Parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych

Po pojedynczym podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny (po posiłku) u osób dorosłych zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Stężenie maksymalne (C_max): 0,95 μg/ml
• Pole pod krzywą (AUC): 6,5 μg·h/ml
• Okres półtrwania (T_0,5): 3,7 godziny

Dla porównania, te same parametry po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek 250 mg (na czczo) wynosiły odpowiednio: 1,1 μg/ml, 6,3 μg·h/ml i 3,3 godziny.⁴

Po wielokrotnym podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny dorosłym (250 mg co 12 godzin), stan stacjonarny stężenia leku we krwi ustalił się po podaniu pięciu dawek. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym wynosiły:

• Dla klarytromycyny: C_max 1,98 μg/ml, AUC 11,5 μg·h/ml, T_max 2,8 godziny, T_0,5 3,2 godziny
• Dla 14-OH-klarytromycyny: C_max 0,67 μg/ml, AUC 5,33 μg·h/ml, T_max 2,9 godziny, T_0,5 4,9 godziny

⁵

U zdrowych osób, którym podawano lek na czczo, maksymalne stężenie w surowicy obserwowano 2 godziny po podaniu dawki doustnej. Po podaniu leku w postaci tabletek 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin), maksymalne stężenie klarytromycyny w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 1 μg/ml i zostało osiągnięte po 2-3 dniach. W przypadku podawania dawki 500 mg 2 razy na dobę, maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym osiągało wartość 2 do 3 μg/ml.⁶

Okres półtrwania klarytromycyny podczas podawania tabletek 250 mg co 12 godzin wynosił około 3-4 godzin, zwiększając się do 5-7 godzin przy podawaniu tabletek 500 mg co 12 godzin. W przypadku dawki 250 mg co 12 godzin, stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym głównego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) wynosiło około 0,6 μg/ml, a okres półtrwania 5 do 6 godzin. Przy dawce 500 mg co 12 godzin, maksymalne stężenie metabolitu w stanie stacjonarnym było nieznacznie wyższe (do 1 μg/ml), a okres półtrwania wynosił około 7 godzin. Stan stacjonarny metabolitu, niezależnie od stosowanej dawki, zostaje osiągnięty po 2-3 dniach podawania klarytromycyny.⁷

Dystrybucja klarytromycyny

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym od 0,45 do 4,5 μg/ml.⁸

Zarówno klarytromycyna, jak i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna, szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy, co ilustruje poniższa tabela:⁹

¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę, z moczem wydala się około 20% podanej dawki klarytromycyny w postaci niezmienionej. Przy dawce 500 mg dwa razy na dobę, odsetek ten wzrasta do 30%. Klirens nerkowy klarytromycyny nie zależy właściwie od wielkości dawki i jest zbliżony do prawidłowej wartości szybkości przesączania kłębuszkowego. Głównym metabolitem oznaczonym w moczu jest 14-OH-klarytromycyna, która stanowi od 10 do 15% dawki 250 mg lub 500 mg podawanej dwa razy na dobę.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci

U dzieci, u których konieczne było leczenie antybiotykiem podawanym doustnie, stwierdzono dobrą dostępność biologiczną klarytromycyny, a parametry farmakokinetyczne były podobne do oznaczonych u dorosłych otrzymujących klarytromycynę w postaci takiej samej zawiesiny. Wykazano szybkie wchłanianie leku i przenikanie do tkanek, z wyjątkiem niewielkiego opóźnienia wchłaniania. Podobnie jak u dorosłych, pokarm nie miał istotnego wpływu na biodostępność i profil farmakokinetyczny leku.¹²

W stanie stacjonarnym, po podaniu 9 dawek (5. doba leczenia), parametry farmakokinetyczne u dzieci wynosiły:

• Dla klarytromycyny: C_max 4,60 μg/ml, AUC 15,7 μg·h/ml, T_max 2,8 godziny, T_0,5 2,2 godziny
• Dla 14-OH-klarytromycyny: C_max 1,64 μg/ml, AUC 6,69 μg·h/ml, T_max 2,7 godziny, T_0,5 4,3 godziny

¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym nie różniły się od stężeń oznaczanych u osób zdrowych. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Zmniejszenie przemian metabolicznych klarytromycyny w wątrobie (14-hydroksylacja) było częściowo kompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Porównanie parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i niewydolnością nerek wykazało istotne różnice. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania oraz wzrost wartości C_max, C_min i AUC zarówno klarytromycyny, jak i jej 14-hydroksymetabolitu. Co istotne, nasilenie tych zmian korelowało ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej wyraźne różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach porównujących bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom wykazano, że u osób w podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były wyższe, a eliminacja wolniejsza niż u osób młodych. Nie stwierdzono jednak różnic między obiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Wyniki te wskazują, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁶

Farmakokinetyka w zakażeniach wywołanych przez Mycobacterium avium

U dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną w standardowych dawkach (dorośli otrzymywali tabletki, dzieci zawiesinę), stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do stwierdzonych u osób zdrowych. Jednakże podawanie większych dawek klarytromycyny, niezbędnych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium, skutkowało znacznie wyższymi stężeniami klarytromycyny w osoczu w porównaniu do stężeń obserwowanych po podaniu standardowych dawek.¹⁷

U dzieci zakażonych HIV, otrzymujących klarytromycynę w dawkach 15 do 30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, C_max klarytromycyny w stanie stacjonarnym wynosiło od 8 do 20 μg/ml. W przypadku stosowania klarytromycyny w postaci zawiesiny w dawce 30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, C_max osiągało wartość 23 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania są wynikiem nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.¹⁸