Właściwości farmakokinetyczne dalteparyny

Dalteparyna sodowa, składnik aktywny produktu leczniczego Fragmin, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku oraz charakterystykę parametrów farmakokinetycznych w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie leku

Całkowita dostępność biologiczna dalteparyny u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosi 87 ± 6%. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki tego leku jest proporcjonalne zwiększenie pola pod krzywą stężenia (AUC) aktywności anty-Xa o około jedną trzecią przy zwiększeniu dawki z 2 500 do 10 000 j.m. Wskazuje to na liniowy charakter farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.²

Dystrybucja leku

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny mieści się w zakresie od 40 do 60 ml/kg. Parametr ten odzwierciedla przestrzeń, w której lek się rozprzestrzenia, co sugeruje, że dalteparyna pozostaje głównie w przestrzeni naczyniowej i płynie pozakomórkowym.³

Metabolizm leku

Podanie dożylne dalteparyny w dawkach 40 i 60 j.m./kg skutkuje średnimi końcowymi okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Natomiast po podaniu podskórnym obserwuje się dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania, wynoszące od 3 do 5 godzin. Wydłużenie czasu półtrwania jest prawdopodobnie związane z opóźnionym wchłanianiem leku z miejsca podania podskórnego.⁴

Wydalanie leku

Dalteparyna jest wydalana głównie przez nerki, chociaż aktywność biologiczna fragmentów wydalanych tą drogą nie została dokładnie scharakteryzowana. W moczu wykrywa się mniej niż 5% aktywności anty-Xa. Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych wynosi:

• 24,6 ± 5,4 ml/h/kg dla dawki 30 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie
• 15,6 ± 2,4 ml/h/kg dla dawki 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie

Odpowiadające im średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny.⁵

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy obserwuje się znacznie wydłużony średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa, wynoszący 5,7 ± 2,0 godziny po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny. Jest to wartość istotnie wyższa niż u zdrowych ochotników. W związku z tym, u pacjentów hemodializowanych można oczekiwać większej kumulacji leku w organizmie, co może wymagać dostosowania dawkowania lub zwiększonego monitorowania terapii.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka dalteparyny podawanej podskórnie dwa razy na dobę została przeanalizowana u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej, w ramach dwóch badań klinicznych i jednego badania obserwacyjnego. Do oceny wykorzystano pomiar aktywności anty-Xa. Parametry farmakokinetyczne opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym.⁷

Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens (CL/F) zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostaje na podobnym poziomie niezależnie od grupy wiekowej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się wraz z wiekiem pacjentów pediatrycznych.⁸

Z przedstawionych danych wynika wyraźna zależność od wieku w zakresie parametrów farmakokinetycznych dalteparyny w populacji pediatrycznej. Na szczególną uwagę zasługuje:

• Klirens (CL/F) – osiąga najwyższe wartości u noworodków (55,8 ml/h/kg) i systematycznie spada wraz z wiekiem do poziomu 18,8 ml/h/kg u nastolatków
• Objętość dystrybucji (Vd/F) – pozostaje relatywnie stabilna w różnych grupach wiekowych (160-181 ml/kg)
• Okres półtrwania (t½β) – wydłuża się systematycznie od 2,25 godziny u noworodków do 6,28 godziny u nastolatków

⁹

Te różnice w parametrach farmakokinetycznych między poszczególnymi grupami wiekowymi odzwierciedlają zmiany fizjologiczne związane z dojrzewaniem układów enzymatycznych i narządów wydalniczych. Zmniejszanie się klirensu wraz z wiekiem przy jednoczesnym wydłużaniu okresu półtrwania stanowi istotną wskazówkę dla dostosowywania schematu dawkowania dalteparyny u pacjentów pediatrycznych w zależności od ich wieku.¹⁰