Właściwości farmakodynamiczne leku Fragmin

Dalteparyna sodowa, substancja czynna leku Fragmin, jest heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, otrzymywaną ze śluzówki jelita świńskiego. Preparat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych (heparyny i pochodne) i został sklasyfikowany kodem ATC: B01A B04. Działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny sodowej opiera się na jej zdolności do nasilania hamującego wpływu antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa oraz trombiny.¹

Mechanizm działania

Charakterystyczną cechą dalteparyny sodowej jest silniejsze hamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do jej wpływu na wydłużenie czasu krzepnięcia osocza (APTT). Wykazuje ona również słabszy wpływ na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna niefrakcjonowana, co przekłada się na mniejsze oddziaływanie na pierwotną hemostazę. Uważa się, że część właściwości przeciwzakrzepowych dalteparyny sodowej wynika również z jej oddziaływania na ścianę naczyń oraz układ fibrynolizy.²

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna leku Fragmin została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, w tym w następujących znaczących próbach klinicznych:

Badanie PREVENT

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu PREVENT, które objęło 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni), wykazano zmniejszenie częstości występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych o 45% u pacjentów otrzymujących Fragmin w porównaniu do grupy placebo. Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego wyniosła 2,77% w grupie leczonej Fragminem wobec 4,96% w grupie placebo, co stanowi różnicę -2,19% (95% PU: -3,57 do -0,81; p=0,0015). Badanie to wykazało klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej.³

Badanie PROTECT

W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial) porównano przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5000 j.m. podawanej raz na dobę z heparyną niefrakcjonowaną w dawce 5000 j.m. podawanej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono wśród 3746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, skierowanych na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotnym punktem końcowym była proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją.⁴

Charakterystyka pacjentów w badaniu PROTECT obejmowała:

• Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej
• Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii, maksymalnie przez 90 dni
• Średni czas trwania badania w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy: 4 do 12 dni)
• Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień⁵

Wyniki badania PROTECT wykazały:

1. Brak istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich między grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI: 0,68 do 1,23; P=0,57)⁶
2. Znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego – zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI: 0,30 do 0,88; P=0,01)⁷
3. Brak istotnej różnicy pomiędzy grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka: 1,00; 95% CI: 0,75 do 1,34; P=0,98)⁸
4. Brak istotnej różnicy w śmiertelności w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka: 0,92; 95% CI: 0,80 do 1,05; P=0,21)⁹

Badanie Parrot (A6301091)

Badanie Parrot to otwarte badanie fazy IIIb, które objęło dorosłych w wieku od 18 do 85 lat. Jego celem była optymalizacja leczenia w zapobieganiu krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.¹⁰

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Przedstawione badania kliniczne potwierdzają skuteczność dalteparyny sodowej (Fragmin) w zapobieganiu epizodom zakrzepowo-zatorowym u różnych grup pacjentów, w tym u osób krytycznie chorych, wykazując istotne zmniejszenie częstości występowania zatorowości płucnej w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną przy zachowaniu porównywalnego profilu bezpieczeństwa.