Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fostex

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania preparatu Fostex ((200 mikrogramów + 6 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, roztwór) obejmują szereg analiz przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, które dostarczają istotnych informacji o profilu toksykologicznym tego produktu złożonego.¹

Ogólna toksyczność

Dane przedkliniczne wykazały, że działania toksyczne obserwowane u zwierząt po podaniu beklometazonu dipropionianu i formoterolu w postaci produktu złożonego lub oddzielnie, były bezpośrednio związane z nasileniem ich aktywności farmakologicznej. Nie odnotowano synergistycznego nasilenia toksyczności ani wystąpienia nieoczekiwanych objawów po zastosowaniu kombinacji obu substancji czynnych.²

Obserwowane efekty toksyczne można przypisać głównie dwóm mechanizmom:

• Zahamowaniu czynności układu immunologicznego przez beklometazonu dipropionian
• Działaniu formoterolu na układ krążenia, które było szczególnie wyraźne u psów

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach wykazały zależne od dawki działania niepożądane. Stosowanie produktu złożonego prowadziło do:³

• Zmniejszenia płodności u samic
• Działań toksycznych na rozwój zarodka i płodu

Podawanie dużych dawek kortykosteroidów ciężarnym samicom zwierząt skutkowało zaburzeniami rozwojowymi płodu, w tym rozszczepem podniebienia i wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu. Te działania teratogenne, obserwowane po podaniu produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian oraz formoterol, przypisuje się głównie beklometazonu dipropionianowi.⁴

Należy podkreślić, że działania teratogenne stwierdzono jedynie przy znacznym ogólnoustrojowym narażeniu na aktywny metabolit – beklometazonu 17-monopropionian, które było 200-krotnie wyższe od oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów leczonych terapeutycznymi dawkami Fostexu.⁵

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano także wydłużenie czasu trwania ciąży oraz przebiegu porodu, co wiąże się z tokolitycznym działaniem formoterolu jako leku beta2-sympatykomimetycznego. Te efekty wystąpiły przy stężeniach formoterolu w osoczu samic niższych niż stężenia przewidywane u pacjentów leczonych produktem Fostex.⁶

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności dla kombinacji beklometazonu dipropionianu z formoterolem nie wykazały mutagennego działania.⁷

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań nad rakotwórczym działaniem proponowanego skojarzenia beklometazonu dipropionianu i formoterolu, dostępne dane uzyskane z badań na zwierzętach dla każdej z tych substancji oddzielnie nie wskazują na ryzyko wystąpienia działania rakotwórczego u ludzi.⁸

Dane dotyczące gazu nośnego

Dane przedkliniczne dotyczące gazu nośnego HFA 134a (niezawierającego chlorofluorowęglowodoru – CFC) również nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wniosek ten oparto na wynikach konwencjonalnych badań obejmujących:⁹

• Ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Analizę działania genotoksycznego
• Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego
• Badania toksycznego wpływu na reprodukcję