Właściwości farmakokinetyczne leku Fostex

Fostex to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: beklometazonu dipropionian (200 mikrogramów) oraz formoterolu fumaran dwuwodny (6 mikrogramów) w postaci aerozolu inhalacyjnego. Analiza farmakokinetyczna tego produktu obejmuje badanie właściwości zarówno całego preparatu, jak i poszczególnych substancji aktywnych, z uwzględnieniem ich interakcji oraz biodostępności w organizmie pacjenta.¹

Badania porównawcze produktu złożonego i substancji pojedynczych

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę produktu leczniczego złożonego Fostex (4 inhalacje po 100+6 mikrogramów) lub pojedyncze dawki beklometazonu dipropionianu CFC (4 inhalacje po 250 mikrogramów) i formoterolu HFA (4 inhalacje po 6 mikrogramów), zaobserwowano istotne różnice. Pole pod krzywą (AUC) dla głównego, aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) oraz jego maksymalne stężenie w osoczu były odpowiednio o 35% i 19% mniejsze po podaniu produktu złożonego w porównaniu do samego beklometazonu dipropionianu CFC. Jednocześnie szybkość wchłaniania była większa w przypadku produktu złożonego (0,5 h vs 2 h).²

W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu było podobne niezależnie od sposobu podania (w produkcie złożonym czy oddzielnie), natomiast całkowite narażenie ogólnoustrojowe było nieznacznie większe po podaniu produktu Fostex w porównaniu do podania obu substancji oddzielnie. Istotne jest, że nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między beklometazonu dipropionianem a formoterolem.³

Proporcjonalność dawki

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem blokady węglem aktywowanym u zdrowych ochotników wykazały, że biodostępność w płucach beklometazonu 17-monopropionianu z produktu Fostex (200+6) mikrogramów/dawkę jest proporcjonalna do dawki w odniesieniu do produktu o mocy (100+6) mikrogramów/dawkę. Średni stosunek między ogólnoustrojową biodostępnością produktu leczniczego o mocy (200+6) mikrogramów/dawkę i o mocy (100+6) mikrogramów/dawkę wynosił 91,63 (90% przedział ufności: 83,79; 100,20).⁴

W przypadku fumaranu formoterolu, średni stosunek między ogólnoustrojową biodostępnością produktu leczniczego o mocy (200+6) mikrogramów/dawkę i o mocy (100+6) mikrogramów/dawkę wynosił 86,15 (90% przedział ufności: 75,94; 97,74).⁵

W innym badaniu bez blokady węglem aktywowanym, również zaobserwowano proporcjonalność dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa beklometazonu 17-monopropionianu z produktu Fostex (200+6) mikrogramów/dawkę była proporcjonalna do dawki w odniesieniu do produktu o mocy (100+6) mikrogramów/dawkę (średni stosunek: 89,2, 90% przedział ufności: 79,8; 99,7). Całkowite narażenie ogólnoustrojowe po podaniu formoterolu fumaranu pozostało niezmienione (średni stosunek: 102,2, 90% przedział ufności: 90,4; 115,5).⁶

Wpływ komory inhalacyjnej

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że stosowanie produktu Fostex (200+6) mikrogramów/dawkę z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus wpływa na dostarczanie substancji czynnych do płuc. Zaobserwowano zwiększenie dostarczania do płuc aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) o 25% oraz formoterolu o 32%. Jednocześnie całkowite narażenie ogólnoustrojowe było nieznacznie zmniejszone dla beklometazonu 17-monopropionianu (o 17%) i formoterolu (o 17%), natomiast zwiększone dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu (o 54%).⁷

Farmakokinetyka beklometazonu dipropionianu

Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Jego działanie terapeutyczne wynika z przemiany do aktywnego metabolitu – beklometazonu 17-monopropionianu, który wykazuje znacznie większą miejscową aktywność przeciwzapalną w porównaniu do związku macierzystego.⁸

Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja beklometazonu

Beklometazonu dipropionian podany wziewnie jest szybko wchłaniany z płuc. Przed wchłonięciem następuje jego intensywna przemiana do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu z udziałem esteraz, obecnych w większości tkanek organizmu. Dostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu jest wynikiem wchłaniania z płuc (36%) oraz wchłaniania z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki.⁹

Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, jednak w wyniku przemiany do beklometazonu 17-monopropionianu, zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, aż 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit.¹⁰

Zwiększanie wziewnej dawki beklometazonu dipropionianu prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego. Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 2% dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu i 62% dla beklometazonu 17-monopropionianu.¹¹

Po podaniu dożylnym, rozmieszczenie beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje duży klirens osoczowy (odpowiednio 150 i 200 l/h), przy niewielkiej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym dla beklometazonu dipropionianu (20 l) i większej dystrybucji do tkanek dla jego aktywnego metabolitu (424 l). Stopień wiązania się z białkami osocza jest umiarkowanie duży.¹²

Beklometazonu dipropionian jest wydalany głównie z kałem w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 h dla beklometazonu dipropionianu i 2,7 h dla beklometazonu 17-monopropionianu.¹³

Farmakokinetyka beklometazonu w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm metabolizmu tego związku, nie przewiduje się istotnego wpływu tych zaburzeń na jego farmakokinetykę. Beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany przez esterazy obecne w różnych tkankach (sok jelitowy, surowica, płuca, wątroba) do bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu.¹⁴

Ze względu na minimalną obecność beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów w moczu, nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na produkt u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Farmakokinetyka formoterolu

Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja formoterolu

Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI) może wynosić od 60% do 90% całkowitej dawki. Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego.¹⁶

Maksymalne stężenie formoterolu w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2-3 godziny.¹⁷

Wchłanianie formoterolu po podaniu wziewnym przebiega liniowo w zakresie dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.¹⁸

Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny. Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową.¹⁹

W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba. Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450.²⁰

Eliminacja formoterolu

Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki za pomocą inhalatora proszkowego (DPI) zwiększa się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg. Średnio, wydalane jest 8% dawki formoterolu w postaci niezmienionej i 25% dawki całkowitej.²¹

Na podstawie pomiarów stężeń w osoczu u 12 zdrowych ochotników, po podaniu wziewnym pojedynczej dawki wynoszącej 120 μg, ustalono, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej wydalonego z moczem. Względny stosunek obu enancjomerów nie zmieniał się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.²²

Po podaniu doustnym (40 do 80 μg) leku zdrowym ochotnikom, 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; do 8% dawki wydalane było w postaci glukuronidu. W sumie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalana z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.²³

Farmakokinetyka formoterolu w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Ponieważ formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.²⁴