Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazole Polfarmex

Badania przedkliniczne flukonazolu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku, choć należy podkreślić, że wpływ zaobserwowany podczas tych badań ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego. Wynika to z faktu, że efekty te wystąpiły po dawkach znacząco wyższych niż te stosowane u ludzi, powodując narażenie organizmu na substancję czynną wielokrotnie przekraczające ekspozycję terapeutyczną u pacjentów.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, przeprowadzonych na myszach i szczurach, flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego. Zwierzęta otrzymywały doustne dawki w wysokości 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada około 2-7 krotnie wyższej ekspozycji niż dawka zalecana u ludzi. Jedynym znaczącym wynikiem była zwiększona częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że flukonazol nie wpływa na płodność zarówno samców jak i samic szczurów. W testach stosowano dwie drogi podania leku:

• podanie doustne w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę
• podanie pozajelitowe w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała

W żadnym z tych przypadków nie odnotowano negatywnego wpływu na zdolności rozrodcze badanych zwierząt.³

Wpływ na rozwój płodu

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu flukonazolu na rozwój płodu wykazały dawkozależny efekt teratogenny. Dla niższych dawek (5 i 10 mg/kg masy ciała) nie stwierdzono działania na płód. Natomiast przy dawkach 25 i 50 mg/kg masy ciała oraz wyższych obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian anatomicznych u płodów, takich jak:

• dodatkowe żebra – anomalia rozwojowa układu kostnego
• poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego – zaburzenie w rozwoju układu moczowego
• ogólne opóźnienie kostnienia – spowolnienie procesu formowania się tkanki kostnej

⁴

Przy bardzo wysokich dawkach, w zakresie od 80 do 320 mg/kg masy ciała, konsekwencje dla rozwoju płodu były znacznie poważniejsze. Zaobserwowano:

• zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych
• poważniejsze wady rozwojowe płodu, w tym:
  • falistość żeber
  • rozszczep podniebienia
  • nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

⁵

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ flukonazolu na przebieg porodu u samic szczurów. Po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała stwierdzono nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu. Bardziej wyraźne efekty wystąpiły przy podaniu dożylnym dawek 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała, gdzie u niektórych samic obserwowano przedłużony czas trwania porodu.⁶

Zaburzenia przebiegu porodu przy dawkach w tym zakresie skutkowały:

• niewielkim zwiększeniem liczby płodów martwych
• zmniejszeniem przeżywalności noworodków

⁷

Zidentyfikowany w badaniach wpływ flukonazolu na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki tego leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co wskazuje na specyficzność tego mechanizmu dla badanych gatunków zwierząt.⁸

Istotność wyników badań przedklinicznych

Należy podkreślić, że efekty zaobserwowane w badaniach przedklinicznych flukonazolu wystąpiły po zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Dlatego ich bezpośrednie odniesienie do praktyki klinicznej powinno być interpretowane z ostrożnością. Pomimo tego, dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku Fluconazole Polfarmex.⁹