Interakcje leku
Fluconazole Polfarmex 50 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450, umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz inhibitor CYP2C19, może znacząco wpływać na farmakokinetykę wielu leków. Skutki tych interakcji mogą utrzymywać się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu ze względu na jego długi okres półtrwania.¹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pewnymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń kardiologicznych:

• Cyzapryd – notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenia terfenadyny w surowicy, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem w dawkach 400 mg lub większych, natomiast przy dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę należy dokładnie monitorować pacjenta.³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie flukonazolu może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, prowadząc do zwiększonego stężenia w osoczu, co może skutkować wydłużeniem odstępu QT i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – stosowanie chinidyny z flukonazolem może hamować metabolizm chinidyny, co wiąże się z wydłużeniem odstępu QT oraz ryzykiem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności i nagłej śmierci sercowej. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.⁸

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.⁹

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹⁰

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol może wpływać na metabolizm wielu leków, zwiększając ich stężenie w osoczu. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje:

• Alfentanyl – flukonazol zwiększa AUC alfentanylu 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹¹
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się monitorowanie stężenia i dostosowanie dawki w razie potrzeby.¹²
• Leki przeciwzakrzepowe – flukonazol może wydłużać czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących warfarynę, nawet 2-krotnie, co wiąże się z ryzykiem krwawień. Należy kontrolować czas protrombinowy i ewentualnie zmodyfikować dawkę warfaryny.¹³
• Benzodiazepiny (krótkodziałające) – flukonazol zwiększa stężenie midazolamu oraz triazolamu, nasilając ich działanie. Podczas jednoczesnego stosowania 200 mg flukonazolu, AUC midazolamu zwiększało się 3,7-krotnie, a triazolamu 4,4-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i właściwe kontrolowanie pacjenta.¹⁴
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o około 30%. Istnieje ryzyko toksyczności karbamazepiny, dlatego może być konieczne dostosowanie jej dawkowania.¹⁵
• Antagoniści wapnia – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina) metabolizowanych przez CYP3A4. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.¹⁶
• Celekoksyb – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.¹⁷
• Produkty immunosupresyjne:
  • Cyklosporyna – flukonazol w dawce 200 mg na dobę powoduje 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, ale należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.¹⁸
  • Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu poprzez inhibicję CYP3A4.¹⁹
  • Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Należy dostosować dawkowanie syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku.²⁰
  • Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie, co wiąże się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustne takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²¹
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa stężenie flurbiprofenu (Cmax o 23%, AUC o 81%) i ibuprofenu (Cmax o 15%, AUC o 82%). Może również zwiększać narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych, a w razie potrzeby modyfikację dawkowania NLPZ.²²
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenia fenytoiny w surowicy.²³

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex nie ma bezpośrednich informacji o interakcji flukonazolu z alkoholem, należy zachować ostrożność, ponieważ:

• Jednoczesne spożywanie alkoholu i flukonazolu może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, ponieważ zarówno alkohol, jak i flukonazol mogą wykazywać działanie niepożądane na wątrobę.
• Alkohol może nasilać działania niepożądane flukonazolu dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji.
• Spożywanie alkoholu może osłabiać układ odpornościowy, co może zmniejszać skuteczność terapii przeciwgrzybiczej.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem, szczególnie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących inne leki wpływające na OUN lub stosujących leki wchodzące w interakcje z flukonazolem opisane powyżej.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi lekami

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje lekowe flukonazolu, ich mechanizm, skutki oraz zalecenia dotyczące postępowania. Ze względu na wielokierunkowy wpływ flukonazolu na enzymy metabolizujące leki, zawsze należy zachować ostrożność przy włączaniu nowych leków u pacjentów stosujących flukonazol i rozważyć potencjalne interakcje.²⁴