Właściwości farmakokinetyczne
Fluconazole Polfarmex 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się zbliżonymi właściwościami farmakokinetycznymi niezależnie od drogi podania – doustnej czy dożylnej, co jest istotną zaletą w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol wykazuje doskonałą biodostępność, osiągającą około 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na stopień wchłaniania leku, co zwiększa elastyczność terapii. Maksymalne stężenie w osoczu po przyjęciu leku na czczo występuje stosunkowo szybko – w przedziale 0,5-1,5 godziny od momentu podania. Stężenia osoczowe flukonazolu wykazują liniową zależność od zastosowanej dawki.²

Przy wielokrotnym podawaniu dobowej dawki flukonazolu, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4-5 dniach. Zastosowanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej w ciągu pierwszej doby leczenia) pozwala na szybsze osiągnięcie skutecznego stężenia terapeutycznego – już drugiego dnia możliwe jest uzyskanie 90% stężenia w osoczu.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (11-12%), co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁴

Flukonazol charakteryzuje się doskonałą penetracją tkankową do większości płynów ustrojowych. W ślinie i plwocinie osiąga stężenia porównywalne ze stężeniami w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia osoczowego, co świadczy o dobrym przenikaniu przez barierę krew-mózg.⁵

Szczególnie wysoką kumulację flukonazolu obserwuje się w tkankach skóry. W warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych stężenia leku przekraczają wartości stężeń osoczowych. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu w warstwie rogowej po 12 dniach terapii osiągają wartość 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia nadal utrzymują się na poziomie 5,8 μg/g. Przy schemacie dawkowania 150 mg raz na tydzień, stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 μg/g, a tydzień po podaniu drugiej dawki wciąż utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

Flukonazol wykazuje również dobrą penetrację do płytki paznokciowej. Po czterech miesiącach terapii dawką 150 mg podawaną raz w tygodniu, stężenie leku w paznokciach osiąga wartość 4,05 μg/g w zdrowych oraz 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Obecność flukonazolu w paznokciach można wykryć nawet po 6 miesiącach od zakończenia leczenia, co świadczy o długotrwałym utrzymywaniu się leku w tej tkance.⁷

Metabolizm

Flukonazol podlega minimalnemu metabolizmowi w organizmie. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że jedynie 11% podanej dawki flukonazolu jest wydalane w postaci metabolitów. Lek jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 – CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu innych substancji leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główną drogą eliminacji są nerki – około 80% przyjętej dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co wskazuje na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu.⁹

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza umożliwia elastyczne dawkowanie leku – stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki na dobę lub nawet na tydzień w innych wskazaniach terapeutycznych.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu – z 30 do 98 godzin. W związku z tym, u tych pacjentów konieczna jest odpowiednia redukcja dawki leku. Flukonazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy – podczas 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% leku ulega eliminacji z krwi. W mniejszym stopniu flukonazol jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dla populacji pediatrycznej pochodzą z 5 badań (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, 1 badanie dotyczące wcześniaków) oraz z dodatkowego badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych.¹²

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg m.c., pole pod krzywą (AUC) wynosiło około 38 μg·h/mL przy dawkowaniu 1 mg/kg m.c. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosił 15-18 godzin. Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu osiągała wartość około 880 mL/kg m.c.¹³

Po podaniu pojedynczej dawki flukonazolu obserwowano dłuższy okres półtrwania w osoczu – około 24 godziny. Porównywalne wartości okresu półtrwania (około 24 godziny) stwierdzono także u młodszych dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg m.c. drogą dożylną. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg m.c.¹⁴

Farmakokinetyka u wcześniaków

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Badaną grupę stanowiło 12 wcześniaków (urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży), u których pierwszą dawkę leku podano średnio w 24. godzinie życia (zakres 9-36 godzin). Średnia urodzeniowa masa ciała wcześniaków wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Siedmiu pacjentów ukończyło pełne badanie, w którym maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg m.c., podawanych co 72 godziny. W tej grupie pacjentów średni okres półtrwania flukonazolu był znacząco wydłużony i wynosił 74 godziny (zakres 44-185 godzin).¹⁵