Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Reddy 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu opierają się na danych zgromadzonych od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Biologicznie aktywnym metabolitem odpowiedzialnym za działanie terapeutyczne jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po 12-16 godzinach. Stopień wchłaniania jest wysoki i wynosi ≥85%, z bezwzględną biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stan stacjonarny we krwi jest osiągany po 1-2 miesiącach regularnego dawkowania raz na dobę, przy czym stężenia są około 10-krotnie wyższe niż po dawce początkowej.²

Przyjmowanie pokarmu razem z fingolimodem nie wpływa znacząco na jego farmakokinetykę. Cmₐₓ fosforanu fingolimodu ulega nieznacznemu zmniejszeniu o 34%, jednak całkowita ekspozycja (AUC) pozostaje niezmieniona. Z tego powodu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Dystrybucja fingolimodu w organizmie charakteryzuje się znacznym wychwytem przez krwinki czerwone, z odsetkiem dystrybucji wynoszącym 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu wychwyt przez komórki krwi jest mniejszy i wynosi <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit wykazują wysokie wiązanie z białkami osocza (>99%).⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest znaczna i wynosi około 1 200 ± 260 litrów, co wskazuje na ekstensywną dystrybucję tkankową. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u zdrowych ochotników potwierdziły przenikanie substancji do mózgu. Przeprowadzone badanie na grupie 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę wykazało, że średnia ilość fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż zastosowana dawka doustna.⁵

Metabolizm

W organizmie człowieka fingolimod ulega przekształceniu w procesie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Głównym szlakiem eliminacji fingolimodu jest biotransformacja oksydacyjna katalizowana przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, po której następuje degradacja do nieaktywnych metabolitów, podobna do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może nim być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednorazowym podaniu doustnym fingolimodu znakowanego izotopem [¹⁴C], główne związki we krwi stanowił: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) osiąga 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu zmniejszają się równolegle w fazie terminalnej, co przekłada się na zbliżone okresy półtrwania obu związków.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki jest wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Są one natomiast głównymi składnikami w kale, chociaż ich ilość nie przekracza 2,5% podanej dawki. Po 34 dniach można odzyskać 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki przy wielokrotnym podawaniu dawek 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę, co potwierdza liniowy charakter farmakokinetyki leku.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyki w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i jego aktywnego metabolitu nie wykazuje istotnych różnic w zależności od płci, pochodzenia etnicznego lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w profilu farmakokinetycznym fingolimodu zależne od stopnia upośledzenia funkcji wątroby. Szczegółowa analiza wskazuje, że:

• U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg skali Childa-Pugha) nie zaobserwowano zmian w maksymalnym stężeniu fingolimodu (Cmₐₓ).¹²
• Pole pod krzywą stężenia (AUC) fingolimodu wzrastało odpowiednio o 12%, 44% i 103% przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.¹³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg skali Childa-Pugha) Cmₐₓ fosforanu fingolimodu uległo zmniejszeniu o 22%, podczas gdy AUC nie wykazywało istotnych zmian.¹⁴
• Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵
• Okres półtrwania fingolimodu pozostaje niezmieniony u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast ulega wydłużeniu o około 50% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg skali Childa-Pugha). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami wątroby należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania terapii.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego powodu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia fingolimodem w tej grupie wiekowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka fingolimodu w populacji pediatrycznej wykazuje następujące cechy:

• U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu rosną w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie 0,25 mg do 0,5 mg.¹⁹
• Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu dziennie w porównaniu do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg raz na dobę.²⁰
• Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla dzieci w wieku poniżej 10 lat.²¹