Działania niepożądane leku Fingolimod Reddy

Fingolimod Reddy (fingolimod 0,5 mg) jest lekiem stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego, którego profil bezpieczeństwa wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarzy prowadzących. Występowanie działań niepożądanych w trakcie terapii tym lekiem jest zjawiskiem częstym, a niektóre z nich mogą stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem fingolimodu.¹

Profil bezpieczeństwa – częstość występowania działań niepożądanych

Najczęściej obserwowane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania Fingolimodu Reddy w dawce 0,5 mg obejmują: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunkę (12,6%), kaszel (12,3%), grypę (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%). Działania te stanowią istotny aspekt profilu bezpieczeństwa leku i powinny być brane pod uwagę przy planowaniu terapii.²

Dla lepszego zrozumienia częstości występowania działań niepożądanych warto przypomnieć przyjęte konwencje częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).³

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podczas terapii fingolimodem obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Niemniej jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz zakażenia herpeswirusami.⁴

Szczególnie niepokojące są doniesienia o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak wirusy (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirus JC [Johna Cunninghama] wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej [HSV]), grzyby (np. kryptokoki, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych) lub bakterie (np. atypowe mykobakterie). Niektóre z tych zakażeń miały przebieg śmiertelny.⁵

Odnotowano również przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz wykonywanie regularnych badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, zgodnie ze standardami postępowania.⁶

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg fingolimodu. Większość przypadków obserwowano w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii. U części pacjentów wystąpiły objawy, takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego.⁷

Ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest znacząco zwiększone u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Zwiększone ryzyko dotyczy również pacjentów z cukrzycą, u których w badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek obserwowano 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki podczas leczenia fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg.⁸

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, ze zmniejszeniem średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu.⁹

U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹⁰

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wystąpił u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.¹¹

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Obserwowano również pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.¹²

Ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiąże się ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi, obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymuje się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹³

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu.¹⁴

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN.¹⁵

U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych następowało po wznowieniu leczenia, co potwierdza związek z produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.¹⁶

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis).¹⁷

Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.¹⁸

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1 – ang. forced expiratory volume) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide), które następnie ulegały stabilizacji.¹⁹

W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo.²⁰

Nowotwory

Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej.²¹

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²²

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²³

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę, profil bezpieczeństwa był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże w badaniu tym obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie pacjentów.²⁴

Przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Warto również zaznaczyć, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Zaburzenia te zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.²⁵

Tabela działań niepożądanych leku Fingolimod Reddy

Szczególne zagrożenia związane ze stosowaniem fingolimodu

Monitoring po podaniu pierwszej dawki

Ze względu na ryzyko bradyarytmii (bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy) po podaniu pierwszej dawki fingolimodu, u wszystkich pacjentów konieczne jest monitorowanie czynności serca przez co najmniej 6 godzin. W pojedynczych przypadkach obserwowano przemijającą asystolię oraz zgony z niewyjaśnionej przyczyny w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.²⁶

Monitorowanie czynności wątroby

Ze względu na istotne ryzyko hepatotoksyczności, pacjenci stosujący fingolimod powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, obserwuje się u znacznego odsetka pacjentów (8% z podwyższeniem ALT ≥3x GGN). U pacjentów z objawami sugerującymi dysfunkcję wątroby należy rozważyć przerwanie leczenia.²⁷

Profilaktyka zakażeń oportunistycznych

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym zakażeń grzybiczych (kryptokokowych), wirusowych (HSV, VZV, JCV) oraz bakteryjnych (atypowe mykobakterie). Szczególnie niebezpieczna jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) wywoływana przez wirusa JC. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV oraz wykonywać regularne badania przesiewowe w kierunku nowotworów zależnych od tego wirusa.²⁸

Ryzyko nowotworów złośliwych

W związku z immunosupresyjnym działaniem fingolimodu obserwuje się zwiększoną częstość występowania nowotworów, szczególnie chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T). Zgłaszano również chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). U pacjentów leczonych fingolimodem należy prowadzić regularny monitoring w kierunku objawów sugerujących rozwój choroby nowotworowej.²⁹

Specjalne zalecenia dla pacjentów pediatrycznych

U dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) leczonych fingolimodem obserwuje się więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych niż u pacjentów dorosłych. Szczególnie niepokojąca jest częstość występowania napadów drgawkowych (5,6% pacjentów pediatrycznych leczonych fingolimodem). Podobnie jak u dorosłych, należy monitorować objawy depresji i lęku, które występują częściej w populacji pediatrycznej ze stwardnieniem rozsianym.³⁰