Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, będąc selektywnym lekiem immunosupresyjnym (kod ATC: L04AA27). Jego działanie opiera się na specyficznych mechanizmach modulacji układu immunologicznego, wpływając przede wszystkim na migrację limfocytów oraz funkcje komórek nerwowych.¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora fosforanu sfingozyny 1. Po podaniu, lek jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do aktywnej postaci – fosforanu fingolimodu. W tej formie wiąże się z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) na limfocytach już w stężeniach nanomolarnych. Co istotne, fosforan fingolimodu ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, umożliwiając mu oddziaływanie również na receptory S1P1 znajdujące się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Fosforan fingolimodu, działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, blokuje ich zdolność do opuszczania węzłów chłonnych. Skutkuje to redystrybucją limfocytów, a nie ich utratą. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że taka redystrybucja limfocytów prowadzi do zmniejszenia przenikania patogennych komórek, w tym prozapalnych komórek Th17, do OUN. W normalnych warunkach komórki te mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Dodatkowe mechanizmy działania obejmują bezpośrednie oddziaływanie fingolimodu na komórki nerwowe poprzez interakcje z receptorami S1P, co potwierdzają zarówno badania na zwierzętach, jak i eksperymenty in vitro.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na limfocyty

Po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu obserwuje się szybkie zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej. W ciągu 4-6 godzin liczba limfocytów spada do około 75% wartości wyjściowych. Codzienne podawanie leku prowadzi do dalszego spadku liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, osiągając poziom minimalny około 500 komórek/mikrolitr (około 30% wartości wyjściowych).⁵

U około 18% pacjentów odnotowano co najmniej raz minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Ten niski poziom limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.⁶

Warto podkreślić, że fingolimod działa głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ te komórki zazwyczaj nie uczestniczą w krążeniu przez narządy limfatyczne, pozostają one względnie niezmienione pod wpływem fingolimodu.⁷

Po przerwaniu leczenia fingolimodem, liczba limfocytów obwodowych zaczyna wzrastać w ciągu kilku dni, a pełna normalizacja następuje w okresie jednego do dwóch miesięcy.⁸

Wpływ na inne komórki krwi

Przewlekłe stosowanie fingolimodu prowadzi do umiarkowanego zmniejszenia liczby neutrofilów – do około 80% wartości wyjściowych. Jednocześnie lek nie wpływa na liczbę monocytów.⁹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Fingolimod wywołuje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego na początku leczenia. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania, przy czym 70% efektu chronotropowo ujemnego występuje już pierwszego dnia terapii.¹⁰

Kontynuacja leczenia prowadzi do normalizacji częstości akcji serca w ciągu miesiąca. Efekt bradykardii można odwrócić podaniem atropiny lub izoprenaliny. Również salmeterol w postaci wziewnej wykazuje niewielkie działanie chronotropowo dodatnie.¹¹

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się ze zwiększeniem liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, ale nie obserwuje się zwiększonej częstości migotania/trzepotania przedsionków czy arytmii komorowych. Leczenie fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca, a autonomiczne reakcje serca pozostają niezmienione.¹²

Badania mechanistyczne wykazały, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do efektu bradykardii, choć nie jest to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów. Analizy in vitro na tkankach zwierzęcych sugerują, że bradykardia może wynikać głównie z aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się być związane z kinazą Rho i mechanizmem zależnym od wapnia.¹³

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach terapeutycznych (0,5 mg lub 1,25 mg) przez okres dwóch tygodni nie wiąże się z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonego parametrami FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) oraz FEF 25-75 (natężony przepływ wydechowy).¹⁴

Należy jednak zaznaczyć, że pojedyncze dawki fingolimodu ≥5 mg (10-krotność dawki zalecanej do stosowania) powodują zależne od dawki zwiększenie oporu dróg oddechowych.¹⁵

Długotrwałe leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wpływa na natlenowanie czy desaturację podczas wysiłku, ani nie zwiększa reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów stosujących fingolimod zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na wziewne beta-agonisty.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna fingolimodu została potwierdzona w dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS), w których stosowano dawki 0,5 mg i 1,25 mg raz na dobę. Do badań kwalifikowano pacjentów z co najmniej 2 rzutami w ciągu ostatnich 2 lat lub przynajmniej 1 rzutem w ciągu ostatniego roku, z wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) między 0 a 5,5. Trzecie badanie w tej samej populacji ukończono już po zarejestrowaniu fingolimodu.¹⁷

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 1272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat, a wyjściowy wynik EDSS 2,0.¹⁸

Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawkami 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego.¹⁹

Badanie przedłużone FREEDOMS

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość wzięcia udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawki. Ogółem 920 pacjentów kontynuowało leczenie, z czego 331 pozostało przy dawce 0,5 mg, 289 przy dawce 1,25 mg, natomiast 155 pacjentów przeszło z placebo na dawkę 0,5 mg, a 145 z placebo na dawkę 1,25 mg.²⁰

Po 12 miesiącach (łącznie 36 miesięcy badania) w obserwacji pozostawało 856 pacjentów (93%). Pomiędzy 24. a 36. miesiącem badania roczny wskaźnik rzutów u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, którzy kontynuowali to leczenie, wynosił 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). U pacjentów przeniesionych z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg wskaźnik ten wynosił 0,22 (w porównaniu do 0,42 w badaniu głównym).²¹

Badanie FREEDOMS 2

Badanie D2309 (FREEDOMS 2) było 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem III fazy kontrolowanym placebo u 1083 pacjentów z RRMS (358 otrzymywało dawkę 0,5 mg, 370 dawkę 1,25 mg, a 355 placebo). Mediana wieku wyniosła 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, zaś wyjściowy wynik EDSS 2,5.²²

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą i podwójnym pozorowanym leczeniem, kontrolowanym substancją czynną – interferonem beta-1a (30 µg domięśniowo raz na tydzień). Uczestniczyło w nim 1280 pacjentów: 429 otrzymywało fingolimod w dawce 0,5 mg, 420 w dawce 1,25 mg, a 431 interferon beta-1a. Mediana wieku wynosiła 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wyjściowy wynik EDSS 2,0.²³

Podobnie jak w przypadku wcześniejszych badań, nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności pomiędzy dawkami fingolimodu 0,5 mg a 1,25 mg.²⁴

Badanie przedłużone TRANSFORMS

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS, mogli uczestniczyć w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawki leku. Łącznie 1030 pacjentów włączono do tego badania, jednak 3 nie rozpoczęło leczenia. Z pozostałych, 356 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 dawką 1,25 mg, 167 przeszło z interferonu beta-1a na fingolimod 0,5 mg, a 174 z interferonu beta-1a na fingolimod 1,25 mg.²⁵

Po 12 miesiącach (łącznie 24 miesiące) badanie kontynuowało 882 pacjentów (86%). Pomiędzy 12. a 24. miesiącem roczny wskaźnik rzutów u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to leczenie, wynosił 0,20 (w porównaniu do 0,19 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy przeszli z interferonu beta-1a na fingolimod 0,5 mg, wskaźnik ten wynosił 0,33 (wobec 0,48 w badaniu głównym).²⁶

Analiza podgrup

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne statystycznie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu do terapii odniesienia we wszystkich analizowanych podgrupach: pod względem płci, wieku, wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego, aktywności choroby oraz wyjściowego stopnia niesprawności.²⁷

Dalsze analizy potwierdziły spójne wyniki leczenia również w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności.²⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu badano również u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do <18 lat z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego. W badaniu D2311 (PARADIGMS) stosowano dawki 0,25 mg lub 0,5 mg raz na dobę (dobierane na podstawie masy ciała i pomiarów ekspozycji).²⁹

Było to podwójnie ślepe, podwójnie pozorowane badanie kontrolowane aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy. Uczestniczyło w nim 215 pacjentów (107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg domięśniowo raz na tydzień). Mediana wieku wyniosła 16 lat, czas trwania choroby 1,5 roku, a wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów (94,4%) było w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera i ważyło >40 kg (95,3%).³⁰

Główną fazę badania ukończyło łącznie 180 (84%) pacjentów: 99 (92,5%) w grupie fingolimodu i 81 (75%) w grupie interferonu beta-1a.³¹