Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fingolimod Reddy

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fingolimodu zostały kompleksowo ocenione w badaniach na różnych gatunkach zwierząt, co pozwoliło na dokładne określenie profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z uwzględnieniem głównych narządów docelowych, potencjalnej genotoksyczności, wpływu na płodność oraz rozwój zarodka i płodu.

Główne narządy docelowe w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na myszach, szczurach, psach i małpach zidentyfikowano kilka kluczowych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał znaczący wpływ. Główne efekty obejmowały zmiany w następujących układach i narządach:¹:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – zaobserwowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku gatunków zwierząt
• Naczynia krwionośne – waskulopatia występowała tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę²

Potencjał rakotwórczy fingolimodu

Potencjał rakotwórczy fingolimodu oceniano w dwuletnich badaniach biologicznych przeprowadzonych na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały różnice gatunkowe w odpowiedzi na długotrwałą ekspozycję na fingolimod:³

• U szczurów nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze przy podawaniu fingolimodu doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg
• W przypadku myszy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁴

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału genotoksycznego fingolimodu. Substancja nie miała działania mutagennego ani klastogennego w standardowych testach oceniających potencjalne uszkodzenia DNA.⁵

Wpływ na płodność

Fingolimod nie wykazywał negatywnego wpływu na parametry płodności u zwierząt laboratoryjnych. Szczegółowe badania wykazały brak wpływu na:⁶

• Liczbę plemników
• Ruchliwość plemników
• Płodność samców szczura
• Płodność samic szczura

Brak wpływu na wymienione parametry obserwowano nawet przy podawaniu największej testowanej dawki (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę.

Teratogenność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że fingolimod posiada potencjał teratogenny. Efekt ten był gatunkowo zależny, a szczególnie wyraźny obserwowano u szczurów:⁷

• U szczurów:
  • Działanie teratogenne występowało po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych
  • Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna do ekspozycji u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg)
  • Najczęstsze wady wrodzone trzewne u płodów obejmowały przetrwały pień tętniczy oraz wadę przegrody komorowej
• U królików:
  • Pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa
  • Po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu
  • Po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów
  • Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów⁸

Wpływ na rozwój potomstwa po urodzeniu

W badaniach na szczurach oceniano wpływ fingolimodu na rozwój potomstwa (pokolenie F1). Zaobserwowano następujące efekty:⁹

• Zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę
• Brak zmian w masie ciała, rozwoju, zachowaniu i płodności pokolenia F1 pod wpływem leczenia fingolimodem

Przenikanie do mleka i przez łożysko

Badania na zwierzętach wykazały, że fingolimod ma zdolność przenikania przez bariery biologiczne:¹⁰

• Przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu u młodych osobników szczurów. Wyniki tych badań wykazały:¹¹

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Powyższe efekty nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólna ocena wykazała, że związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem:¹²

• Zmian w mineralnej gęstości kości obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura, który był obserwowany u dorosłych zwierząt